2020 Fiscal Year Research-status Report
脂肪酸の質的変化を介した核内受容体によるNASH発症機構の解明
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19K07474
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 教授 (90304302)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840)
柿崎 暁 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (80344935)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | NASH / 核内受容体 / 線維化 / 脂肪酸 / miRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は良性の脂肪肝から進展し、肝癌に進行する悪性疾患であるが、その発症機構は不明で治療薬もない。申請者は、核内受容体HNF4Aの肝臓特異的欠損マウス（Hnf4aΔHマウス）が脂肪肝を経てNASHを発症し、さらに核内受容体PPARAを欠損させたダブル欠損マウスがNASH改善と寿命延長を示すことを見出した。本研究では、①Hnf4aΔHマウスで発現上昇する脂肪酸不飽和化/伸長酵素が、脂肪酸の質的変化を引き起こし、PPARAを活性化する。②microRNA の発現低下が、PPARAのさらなる活性化と肝線維化を促進する。という２つの仮説を検証することにより、新規NASH発症機序の解明を目指した。Hnf4aΔHマウスで発現上昇する脂肪酸伸長酵素遺伝子のPPARA結合部位を同定し、この脂肪酸伸長酵素遺伝子の発現がこのPPARA結合部位依存的に転写活性化されることを明らかにした。また、miR-194遺伝子の新規標的遺伝子を8個同定することができ、これらの標的遺伝子はHnf4aΔHマウスで発現増加していることも明らかにした。さらにはmiR-192の標的遺伝子候補を32個スクリー二ングした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ほぼ予定のことが解析できたため
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| Strategy for Future Research Activity |
脂肪酸伸長遺伝子の発現ベクターを正常マウス肝臓で発現させることにより、遺伝子の機能や脂肪酸組成を解析する、さらには、miR-194, 192, 455の標的遺伝子について、Hnf4aΔHマウスの表現型発症やPPARAの転写活性化に寄与するのかどうかを解析する。
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| Causes of Carryover |
研究分担者の未使用額であり、次年度に使用予定である。
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[Journal Article] Neuroplastinβ-mediated upregulation of solute carrier family 22 member 18 antisense (SLC22A18AS) plays a crucial role in the epithelial-mesenchymal transition, leading to lung cancer cells' enhanced motility2020
Author(s)
Bajkowska K, Sumardika IW, Tomonobu N, Chen Y, Yamamoto KI, Kinoshita R, Murata H, Komalasari NLGY, Jiang F, Yamauchi A, Ruma IMW, Kasano-Camones CI, Inoue Y, Sakaguchi M
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Journal Title
Biochem Biophys Rep
Volume: 22
Pages: 100768
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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