2020 Fiscal Year Research-status Report
新たな阻害作用機序を示す次世代抗インテグリン薬の開発
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19K07492
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| Research Institution | Fukuyama University |
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Principal Investigator |
今 重之 福山大学, 薬学部, 教授 (90344499)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | インテグリン機能阻害 / メチマゾール / 自己免疫疾患 / TGF-β |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自己免疫疾患は、未だに有効な治療法のない患者が多く存在することから、新たな治療法の確立が切望されている。α4とα9インテグリンは自己免疫疾患治療薬の標的分子であるが、α4、α9インテグリンを含む既存のインテグリンを標的とした阻害剤は、標的インテグリンと複数のリガンドとの相互作用を完全に阻害してしまうことから重篤な副作用の危険性を伴う。申請者は、インテグリンとリガンドとの相互作用を完全には阻害しないインテグリン阻害剤としてα4インテグリンスプライシングバリアント（α4SV）と抗甲状腺薬メチマゾールを見出したことから、本研究では、α4SVやメチマゾールの自己免疫疾患抑制効果、そしてそのメカニズムを示すことで、創薬への発展性を明らかにすることを目的として実験を進めている。
今年度の研究から、α4SVは、自己免疫疾患マウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEや炎症性関節炎モデルCAIAの増悪化を抑制することが分かった。また、メチマゾールにおいては経口投与によりEAEを有意に抑制できることを明らかにした。
α4SVは、質量分析の結果からTGF-βと結合する可能性を見出している。今回、α4SVとTGF-βの結合をELISAにより確認し、さらにα4SV発現細胞ではTGF-βシグナルが抑制されていることをTMLC細胞を用いて明らかにした。TMLC細胞とは、TGF-βシグナルで転写されるplasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)とルシフェラーゼとの融合遺伝子を恒常的に発現する細胞株である。
また、メチマゾール投与は自己免疫疾患抑制効果を有する一方で、強い体重減少を引き起こすことが分かった。そこでメチマゾール類縁体を7種類合成し、体重減少を引き起こさない類縁体を探索した結果、体重減少効果を軽減できる類縁体の合成に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
α4インテグリンスプライシングバリアント(α4SV)とメチマゾールが、自己免疫疾患マウスモデルの増悪化抑制効果を示すことができた。
α4SVは、TGF-βシグナルを抑制することを明らかにすることができた。
体重減少軽減効果を有するメチマゾール類縁体を合成することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
α4インテグリンスプライシングバリアント(α4SV)による、他の自己免疫疾患モデルやがん転移への影響を検討する。また、α4SVがTGF-βシグナルを抑制するという結果から、次はTh17分化への影響を検討する。
メチマゾールに関しては、新たに合成したメチマゾール類縁体によるインテグリン機能への影響や自己免疫疾患モデル増悪化への関与を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
COVID-19により、参加予定だった学会がオンライン開催になったことにより、旅費を使用しなかった。また、注文していたプラスチック製品等がCOVID-19による欠品により昨年度内で購入できなかった。
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