Development of next generation integrin inhibitor having a novel inhibitory manner

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07492
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: Fukuyama University
• Principal Investigator: Kon Shigeyuki 福山大学, 薬学部, 教授 (90344499)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: インテグリン / スプライシングバリアント / 自己免疫疾患 / 細胞接着

Outline of Final Research Achievements

We analyzed the functions of an alpha4 integrin splicing variant (alpha4SV) and methimazole which have novel integrin inhibitory effects. Alpha4SV inhibited autoimmune diseases via blocking of Th17 differentiation as well as the binding between alpha4 or alpha9 integrin and their common ligands. Methimazole (a major anti-thyroid drug) is known as flavin-containing monooxygenase (FMO) inhibitor. We found that FMO4 is associated with an alpha9 integrin splicing variant SFalpha9 which is alpha9 integrin activator. Methimazole blocked the activation of alpha9 integrin. Methimazole administration ameliorated alpha9 integrin-dependent autoimmune murine models such as rheumatoid arthritis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE).

Free Research Field

実験医学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

インテグリンは魅力的な医薬標的として知られるが、生体の維持にも重要な役割を有することから、インテグリン機能の完全な阻害は強い副反応をもたらすことが危惧されている。本研究では、インテグリン機能を完全には阻害しない新たな反応性を有する二つの物質を見出した。α4インテグリン変異体は、インテグリンと受容体との結合をリガンド選択性を有しながら阻害し、自己免疫疾患を誘発するT細胞であるTh17分化をも抑制した。抗甲状腺薬メチマゾールはα9インテグリン活性化を特異的に抑制することが分かった。今後、これら新しいインテグリン機能阻害様式をより詳細に解析することで、医薬への発展を目指す。