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2019 Fiscal Year Research-status Report

糖尿病の膵β細胞脱分化に対する治療標的の同定と予防法の開発

Research Project

Project/Area Number 19K07506
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

椎木 幾久子 (阿望幾久子)  山口大学, 医学部, 助教(寄附講座等) (60609692)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Keywordsβ細胞脱分化 / 糖尿病 / 細胞内ストレス
Outline of Annual Research Achievements

小胞体ストレス病態モデルであるWfs1欠損マウスは膵β細胞が進行性に減少し糖尿病を発症する。研究代表者らはこれまでにWfs1欠損マウスにおける膵β細胞消失の原因として脱分化の関与を明らかにしてきた。本研究では、Wfs1欠損マウス膵島では脱分化に先行してエネルギー代謝障害を呈することを見出した。正常血糖値を示す8-12週齢のWfs1欠損マウスの単離膵島についてグルコースを負荷した際の細胞外酸性化度(ECAR)および酸素消費速度(OCR)を測定した結果、解糖系代謝活性およびグルコース酸化能が野生型と比較して著しく低下していることが明らかとなった。その結果としてWfs1欠損マウス膵島ではATP産生障害を示した。この時のWfs1欠損マウス膵島ではミトコンドリア機能の異常は認められず、メタボローム解析によりピルビン酸からアセチルCoAに変換する酵素pyruvate dehydrogenase(PDH)の活性低下が代謝障害に寄与していることが示唆された。一方、Wfs1欠損マウス膵島では細胞内ストレスの亢進によりストレス応答分子Thioredoxin-interacting protein(Txnip)の発現が著明に増強する。Txnipを強制発現させたHEK293培養細胞を用いた検討において、TxnipがPDHに結合することでPDH活性の抑制的制御に関与している証左を得た。以上の成果より、Wfs1欠損β細胞では細胞内ストレス亢進によってエネルギー代謝が障害されることが推察される。今後はさらにエネルギー代謝障害と脱分化の関係を明らかにすることで、β細胞脱分化の誘導機構および治療標的を解明する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画に沿っておおむね順調に遂行している。現在までにWfs1欠損マウス膵島ではβ細胞脱分化に加えエネルギー代謝が障害されていることを明らかにし、その原因としてTxnipが関与していることが示唆された。次年度はWfs1:Txnip二重欠損マウスを用いてTxnipの脱分化およびエネルギー代謝における役割を解明する予定であり、実験に必要なマウスの準備や実験の条件検討は終えている。

Strategy for Future Research Activity

Wfs1:Txnip二重欠損マウス膵島の代謝活性の測定およびβ細胞のlineage tracingを実施する。これにより、Txnip欠損によるエネルギー代謝障害およびβ細胞脱分化への影響を明らかにし、Wfs1欠損β細胞におけるTxnipを介した脱分化とエネルギー代謝不全の関連を解明する。

Causes of Carryover

本年度実施した実験では、予定より少ない検討で結果を得られたため、分子生物試薬などの消費が抑えられた。次年度では、当初より計画していた解析に加え、新たにWfs1:Txnip二重欠損マウス膵島における代謝活性の解析の必要が生じたため、その解析に必要な試薬や細胞培養器具の購入に次年度使用額を使用する。

  • Research Products

    (6 results)

All 2020 2019

All Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Presentation] 膵β細胞脱分化は2型糖尿病の病態進展に関連する2020

    • Author(s)
      椎木幾久子,田部勝也,幡中雅行,奥屋茂,福田達也,竹内崇人,坊内良太郎,山田哲也,小川佳宏,谷澤幸生
    • Organizer
      第63回日本糖尿病学会学術集会
  • [Presentation] Islet β-cell dedifferentiation is involved in progression of type 2 diabetes2020

    • Author(s)
      Kikuko Amo-Shiinoki, Katsuya Tanabe, Ryotaro Bouchi, Wataru Nishimura, Tetsuya Yamada, Yoshihiro Ogawa, Yukio Tanizawa
    • Organizer
      80th Scientific Sessions of American Diabetes Association
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Wolfram症候群をモデルとした細胞内ストレスによる膵β細胞可塑性制御の解明2019

    • Author(s)
      椎木幾久子,田部勝也,西村渉,幡中雅行,佐藤吉彦,駒津光久,増谷弘,谷澤幸生
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会学術集会
  • [Presentation] Activation of GLP-1 receptor signalling prevents beta cell dedifferentiation in a mouse model of Wolfram syndrome thorough modulating Txnip expression2019

    • Author(s)
      Katsuya Tanabe, Kikuko Amo-Shiinoki, Manabu Kondo, Masayuki Hatanaka, Hiroshi Masutani, Yukio Tanizawa
    • Organizer
      79th Scientific Sessions of American Diabetes Association
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 膵β細胞脱分化は糖尿病患者の膵β細胞不全に関連する2019

    • Author(s)
      椎木幾久子,田部勝也,佐藤吉彦,駒津光久,谷澤幸生
    • Organizer
      第69回日本体質医学会総会
  • [Presentation] Metabolic dysregulation by cellular stress is implicated in the dedifferentiation and dysfunction of pancreatic β cells2019

    • Author(s)
      Yukio Tanizawa, Katsuya Tanabe, Kikuko Amo-Shiinoki
    • Organizer
      55th Annual Meeting of EASD
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2021-01-27  

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