2022 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病の膵β細胞脱分化に対する治療標的の同定と予防法の開発
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19K07506
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
椎木 幾久子 (阿望幾久子) 山口大学, 医学部, 助教(連携講座) (60609692)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 脱分化 / β細胞不全 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インスリン依存性糖尿病を主徴とするウォルフラム症候群の疾患モデルWfs1欠損マウスでは膵β細胞が脱分化し、インスリン分泌不全をきたす。Wfs1欠損マウス膵島では小胞体ストレス亢進に伴ってストレス応答分子Thioredoxin-interacting protein (Txnip)の発現が増強しており、Wfs1欠損マウスにおいてTxnipを欠損させるとβ細胞脱分化および高血糖の発症が抑制された。また、Wfs1欠損マウス膵島では、脱分化の初期（10-12週齢）においてグルコースからのエネルギー産生に障害がある一方、脂肪酸酸化には変化がなく、グルコース利用の低下を代償するようにアミノ酸異化が亢進していた。これらに関連するミトコンドリア機能障害はなく、pyruvate dehydrogenase (PDH)の活性低下によるピルビン酸からアセチルCoAへの変換障害が一因と考えられた。さらに、TxnipによるPDH活性抑制が認められ、Wfs1:Txnip二重欠損マウス膵島ではこの代謝障害が回復した。以上の結果からWfs1欠損マウス膵島では、細胞内ストレス亢進によるTxnipを介したエネルギー代謝制御機構が脱分化に関与する可能性が示唆された。一方、Wfs1欠損マウスにGLP-1受容体アゴニストExendin-4を慢性投与したところ、β細胞において小胞体ストレス軽減とともにTxnip発現亢進が抑制され、脱分化が抑制されインスリン分泌が改善された。薬理学的なTxnip抑制による脱分化と糖尿病進展への予防効果が認められ、Txnipが脱分化の治療標的として有望であることが示唆された。
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