Identification of host pathogenic factors responsible for development of cerebral malaria

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07530
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 久枝 一 国立感染症研究所, 寄生動物部, 部長 (50243689)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 脳マラリア / 重症化因子 / バイオーマーカー / MPO

Outline of Annual Research Achievements

マラリアは今もなお２億人が感染し、５０万人もの死者を出す世界最大規模の感染症である。マラリアのコントロールのためにはマラリアの病態を詳細に理解する必要があり、これまでにもマラリア患者の解析やマウスモデルを使った実験的アプローチで多くの知見が集積されてきた。しかし、ヒトとマウスで共通してマラリアの病態や防御に重要な分子はあまり知られていない。本研究では、マラリア患者の血液サンプルを網羅的に解析し、重症化因子と防御因子を抽出し、これらの候補分子の関与をマウスモデルで検討することを目的とする。
これまでにヒトにおける重症マラリアである脳マラリアに関する宿主因子の網羅的解析を行い、脳マラリア患者でのみ増加し、非脳マラリア患者や脳マラリアの治療後には低値を示す２８種のタンパク質を重症化因子の候補としてリストアップした。昨年度までに、候補者リストの中でもっとも変動が大きかったミエロペルオキダーゼ（MPO）について、MPO欠損マウスでは脳マラリアの発症が見られず、この分子の脳マラリア発症への関与を明らかにした。一方、TSLP, IL-33, IL-28Aの関与については、TSLPとIL-33は脳マラリアのバイオマーカーになりうるが、病態への関与は乏しいこと、IL-28Aに関しては脳マラリアとの関連性はないことを示した。
今年度は、IL-34、Fgf-1について遺伝子欠損マウスを用いた解析を行った。いずれの因子もマウスにおける脳マラリアの発症には関わっていないことわかった。一方でMPOの脳マラリア発症に関わる分子メカニズムの解明に着手した。野生型マウスにMPOの阻害剤を投与しても脳マラリアの発症は抑制できないことから、MPOの酵素活性ではなく分子そのものが発症に関わることがわかった。また、MPOの存在下では感染赤血球が血管内皮細胞に結合しやすくなることも見出した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

２２年度までの研究課題であったが、遺伝子改変マウスの作成の遅れ等で、研究期間の延長となったことから、予定よりは遅れていると判断せざるを得ない。
しかしながら、６種類の分子について、その脳マラリアとの関連性を詳細に検討できたことは評価できる。

Strategy for Future Research Activity

予定していた研究計画はほぼ全て終了した。
唯一、脳マラリアの発症に関与する分子であったMPOに関しては、病態メカニズムの解明を目指す。
予備実験ではあるが、脳マラリアの発症の原因となる、感染赤血球や白血球による脳血管の閉塞に関与する結果を得ており、その詳細なメカニズムを明らかにすることを明らかとする。論文作成までを目標とする。

Causes of Carryover

研究はほぼ計画通りに行えたが、主体となる研究が遺伝子改変マウスを用いたもので、動物の飼育費以外の必要経費が抑えられた。必要な試薬も、特別なものはなくその結果、繰越が生じた。
来年度は、新たに立ち上げる試験管内での、血管内皮細胞と感染赤血球の結合の解析に使用する、試薬等を準備する。
また、業績の発表等での旅費にも使用する。

Research Products

• [Journal Article] Prevalence and metronidazole resistance of Trichomonas vaginalis among Japanese women in 2021 (2023)
  • Author(s): Saito-Nakano Y, Umeki Y, Shimokawa C, Kobayashi K, Hashimoto K, Takada T, Makii C, Hasebe R, Yoshida Y, Nakajima R, Kobayashi S, Hisaeda H.
  • Journal Title: IJID Reg Volume: 7 Pages: 130-135
  • DOI: 10.1016/j.ijregi.2023.02.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human gut microbiota and its metabolites impact immune responses in COVID-19 and its complications (2022)
  • Author(s): Nagata N, Takeuchi T, Masuoka H, Aoki R, Ishikane M, Iwamoto N, Sugiyama M, Suda W, Nakanishi Y, Terada-Hirashima J, Kimura M, Nishijima T, Inooka H, Miyoshi-Akiyama T, Kojima Y, Shimokawa C, Hisaeda H, Zhang F, Yeoh YK, Ng SC, Uemura N, Itoi T, Mizokami M, Kawai T, Sugiyama H, Ohmagari N, Ohno H.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 164 Pages: 272-288
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.09.024
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Malaria parasite evades mosquito immunity by glutamine cyclase-mediated post translational protein modification (2022)
  • Author(s): Kolli SK, Molina-Cruz A, Araki T, Geurten FJA, Ramesar J, Chevalley-Maurel S, Kroeze HJ, Bezemer S, de Korne C, Withers R, Raytselis N, El Hebieshy AF, Kim RQ, Child MA, Kakuta S, Hisaeda H, Kobayashi H, Annoura T, Hensbergen PJ, Franke-Fayard BM, Barillas-Mury C, Scheeren FA, Janse CJ.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 119 Pages: -
  • DOI: 10.1073/pnas.2209729119
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Live vaccination with blood-stage Plasmodium yoelii 17XNL prevents the development of experimental cerebral malaria (2022)
  • Author(s): Imai T, Ngo-Thanh H, Suzue K, Shimo A, Nakamura A, Horiuchi Y, Hisaeda H, Murakami T.
  • Journal Title: Vaccines (Basel) Volume: 10 Pages: -
  • DOI: 10.3390/vaccines10050762
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research