Identification of host pathogenic factors responsible for development of cerebral malaria

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07530
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 久枝 一 国立感染症研究所, 寄生動物部, 部長 (50243689)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: マラリア / 合併症 / 脳マラリア / MPO / バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までに、患者サンプルを用いてマラリアの致死性合併症である脳マラリアの重症化因子を同定した。それら候補分子を遺伝的に欠損させたマウスを用いて、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）が脳マラリアの発症に関わっていることを明らかにしてきた。すなわち、野生型マウスにネズミマラリア原虫Plasmodium berghei ANKA(PbA)を感染させると全てのマウスにおいて、血中MPO濃度は上昇し、原虫血症率が低い時期である感染後１０日目までに痙攣などの中枢神経症状を呈し脳マラリアを発症して死に至る。一方、MPO欠損マウスにPbAを感染させると、脳マラリアを発症することなく３週間以上生存する。MPO欠損マウスでも野生型マウスと同様に原虫血症率は増加するので、MPOは原虫の増殖に関与するのではなく、脳マラリアの発症そのものに関わっていることが想定された。
MPOは好中球に存在し、過酸化水素と塩素イオンから活性酸素種の合成を触媒する酵素である。脳マラリアの発症に酵素活性、活性酸素種が関与するのかを、MPOの阻害剤4-ABAHを投与することで検討したところ、阻害剤の有無に関わらずマウスは脳マラリアを発症したことから、MPOの酵素活性ではなく、物性が関わっていることが示唆された。脳マラリアは脳の血管に感染赤血球が結合することで発症する。そこで、MPOの感染赤血球と血管内皮細胞の結合への関与を試験管内で検討した。培養血管内皮細胞にマウスから採取した感染赤血球を加えると、MPOの存在下で結合する感染赤血球が多くなることが分かった。これらの結果から、MPOが感染赤血球と血管の結合を促進することで脳マラリアの発症に関わることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Ultrasensitive malaria detection system for Anopheles mosquito field surveillance using droplet digital PCR (2024)
  • Author(s): 1.Araki T, Koyama A, Yoshimura H, Arai A, Kawai S, Sekizawa S, Umeki, Saito-Nakano Y, Imai T, Okamoto M, Sato M, Thabthimthong W, Kemthong T, Hisaeda H, Malaivijitnond S, Annoura T
  • Journal Title: Parasitology International Volume: 101 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.parint.2024.102891.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Histone H3.3 variant plays a critical role on zygote-to-oocyst development in malaria parasites (2024)
  • Author(s): 2.Tateishi YS, Araki T, Kawai S, Koide S, Umeki Y, Imai T, Saito-Nakano Y, Kikuchi M, Iwama A, Hisaeda H, Coban C, Annoura T
  • Journal Title: Parasitology International Volume: 100 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.parint.2024.102856.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prevalence and metronidazole resistance of Trichomonas vaginalis among Japanese women in 2021 (2023)
  • Author(s): 3.Saito-Nakano Y, Umeki Y, Shimokawa C, Kobayashi K, Hashimoto K, Takada T, Makii C, Hasebe R, Yoshida Y, Nakajima R, Kobayashi S, Hisaeda H
  • Journal Title: International Journal of Infectious Diseases Regions Volume: 7 Pages: 130-135
  • DOI: 10.1016/j.ijregi.2023.02.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human gut microbiota and its metabolites impact immune responses in COVID-19 and its complications (2023)
  • Author(s): 4.Nataga N, Takeuchi T, Masuoka H, Aoki R, Ishikane M, Iwamoto N, Sugiyama M, Suda W, Nakanishi Y, Terada-Hirashima J, Kimura M, Nishijima T, Inooka H, Miyoshi-Akiyama T, Kojima Y, Shimokawa C, Hisaeda H, Zhang F, Yeoh YK, Ng SC, Uemura N, Itoi T, Mizokami M, Kawai T, Sugiyama H, Ohmagari N, Ohno H
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 162 Pages: 272-288
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.09.024.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Induction of Anisakis-specific IgE dependent on commensal bacteria in stomach during gastric Anisakis infection (2023)
  • Author(s): Shimokawa C, Takeuchi T, Kato T, Sugiyama H, Ohno H, Hisaeda H
  • Organizer: 第52回日本免疫学会
• [Presentation] Anisakis-specific IgE production is associated with gastric bacteria (2023)
  • Author(s): Shimokawa C, Hisaeda H.
  • Organizer: 18th International Congress of Immunology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Induction of Anisakis-specific IgE dependent on commensal bacteria in stomach during gastric Anisakis infection (2023)
  • Author(s): Shimokawa C, Takeuchi T, Kato T, Sugiyama H, Ohno H, Hisaeda H
  • Organizer: Cytokines 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 我が国における膣トリコモナスの感染実態 (2023)
  • Author(s): 中野 由美子, 梅木 優子, 下川 周子, 小林 浩一, 橋本 耕一, 髙田 恭臣, 牧井 千波, 長谷部 里衣, 吉田 友里, 中島 理子, 小林 正規, 久枝 一
  • Organizer: 第34回日本臨床寄生虫学会大会
• [Presentation] Transgenic Plasmodium cynomolgi reporter line expressing GFP-Luciferase to track liver-stage growth and dormancy (2023)
  • Author(s): Araki T, Kawai S, Umeki Y, Kobayashi H, Tateishi Y, Saito-Nakano Y, Okamoto M, Yasutomi Y, Hisaeda H, Annoura T.
  • Organizer: BioMalPar XIX: biology and pathology of the malaria parasite
  • Int'l Joint Research