2021 Fiscal Year Annual Research Report
コレラ毒素による免疫アジュバント活性における小胞体ストレス応答の機能的意義の解明
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19K07628
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
佐々木 泉 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 講師 (80611037)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | コレラ毒素 / IL-1β / IRE1α |
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| Outline of Annual Research Achievements |
コレラ毒素(Cholera toxin: CT)は毒素活性を有するAサブユニットと、糖脂質GM1に結合しCTの細胞内導入に関わるBサブユニット(CTB)から構成される。CTは毒性がある一方で、免疫増強(アジュバント)活性があることも知られている。しかし、免疫アジュバント活性の分子機序は不明な部分が多い。我々はこれまで、CTBがマウスの腹腔に常在するマクロファージ(腹腔マクロファージ）に作用し、炎症性サイトカインIL-1βの産生を誘導すること、この誘導にGM1を介したCTBの細胞内侵入が必要であることを明らかにしてきた(Int Immunol, 2019)。そこで次に、CTBがどのようにIL-1β産生を誘導するのかが重要になる。本研究では、CTBによるIL-1β産生誘導機構の解明を目指す。
令和元年度では、CTB刺激した腹腔マクロファージの遺伝子発現を網羅的に解析し、CTBがGM1依存的に小胞体ストレス応答関連遺伝子群の発現を誘導することを見出した。令和2年度では、腹腔マクロファージにおけるCTBの細胞内局在を解析し、CTBがGM1依存的に小胞体に到達し、小胞体ストレスセンサーIRE1αと共局在することを明らかにした。令和3年度ではIRE1α分子がCTBによる応答に関与するかどうかを検討するため、IRE1α欠損マウスを用いて検討を行った。IRE1α欠損腹腔マクロファージにおいて、コントロールと比べ、CTBによるXBP1 mRNAのスプライシングおよびIL-1β産生誘導が有意に障害されていた。以上の結果から、生体内のマクロファージにおいてCTBはGM1依存的に細胞内に侵入後小胞体に到達し、小胞体ストレスセンサーIRE1αを活性化すること、この活性化がIL-1β産生誘導に関与することが明らかとなった。
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| Remarks |
https://www.wakayama-med.ac.jp/med/seitai/index.php
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[Journal Article] Augmentation of Stimulator of Interferon Genes-Induced Type I Interferon Production in COPA Syndrome.2021
Author(s)
Kato T, Yamamoto M, Honda Y, Orimo T, Sasaki I, Murakami K, Hemmi H, Fukuda-Ohta Y, Isono K, Takayama S, Nakamura H, Otsuki Y, Miyamoto T, Takita J, Yasumi T, Nishikomori R, Matsubayashi T, Izawa K, Kaisho T.
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Journal Title
Arthritis Rheumatol.
Volume: 73
Pages: 2105-2115
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Critical roles of IRE1a in cholera toxin-induced interleukin-1b production from resident peritoneal macrophages2021
Author(s)
Izumi Sasaki, Yuri Fukuda-Ohta, Naoko Wakaki-Nishiyama, Chihiro Nakai, Shuhei Morita, Daisuke Okuzaki, Mika Kaku, Kanta Sawase, Asumi Yamamoto, Takashi Kato, Takashi Orimo, Ko-ichi Furukawa, Tsuneyasu Kaisho
Organizer
16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society (IEIIS 2021)
Int'l Joint Research
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[Presentation] An endoplasmic reticulum stress sensor IRE1a is involved in cholera toxin-induced interleukin-1b production from tissue resident macrophages2021
Author(s)
Izumi Sasaki, Yuri Fukuda-Ohta, Naoko Wakaki-Nishiyama, Chihiro Nakai, Shuhei Morita, Daisuke Okuzaki, Mika Kaku, Kanta Sawase, Takashi Kato, Takashi Orimo, Ko-ichi Furukawa, Tsuneyasu Kaisho
Organizer
第28回日本免疫毒性学会学術集会
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[Presentation] コレラ毒素による免疫アジュバント活性における小胞体ストレスセンサーIRE1αの機能的意義2021
Author(s)
佐々木泉, 中井千尋, 大田有里, 西山奈央子, 森田修平, 奥崎大介, 三並桃佳, 林茉里, 張江伊水, 田中日向子, 加藤喬, 折茂貴是, 古川鋼一, 改正恒康
Organizer
第25回日本がん免疫学会総会
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