2020 Fiscal Year Research-status Report
２型自然リンパ球を起点とした血管病態形成機構の解明
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19K07632
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
生谷 尚士 広島大学, 統合生命科学研究科(生), 助教 (40513718)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ２型自然リンパ球（ILC2） / インターロイキンー３３（IL-33） / インターロイキンー５（IL-5） / 好酸球 / 肺動脈肥厚 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は指定難病である肺動脈性肺高血圧症（PAH: Pulmonary arterial hypertrophy）の治療法の基盤構築を目的としたものである。PAHは閉塞性の肺動脈肥厚により肺動脈圧が上昇し、右心室に過度の負荷を強いる疾患である。肺動脈の病態形成過程は不明である。これまでに研究代表者はアレルギーの発症に関わるサイトカインであるインターロイキンー33（IL-33）が長期間２型自然リンパ球（ILC2: Group 2 innate lymphoid cell）と好酸球に作用すると、重度の肺動脈肥厚が誘導されることを報告している。これが病態形成の一部分を反映していると考えている。血管肥厚は周囲に集積するILC2により引き起こされ、本研究ではそのメカニズムを解明することにより治療法開発に貢献するものである。
研究代表者は免疫細胞の移動に係わる接着分子インテグリンに着目した。インテグリンはα鎖とβ鎖の複合体でそれぞれが複数知られている。これまでの研究期間でIL-33によってILC2での発現上昇を示したインテグリンのα鎖とβ鎖を同定している。これらインテグリン分子の阻害剤等を用いて検証したところ、肥厚血管周囲のILC2と好酸球の減少、そして、肺動脈肥厚の抑制が観察されている。令和２年度では、さらに解析を進め、細胞上のインテグリン分子の発現パターンの変化を捉え、調節メカニズムの一端を明らかにした。
また独自に選定した肺動脈肥厚に関与していると考えられる遺伝子の機能解析にも取り掛かっており、これまでに当該遺伝子を欠損したマウスにおいて肺動脈肥厚への影響が観察されている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題は、１、ILC2の移行メカニズムの解明と２、疾患関連遺伝子の機能解析、との２つを軸に研究を行っている。１、２の研究ともに順調に進捗している。
１の研究において、令和２年度の目標は、肺組織と他の免疫関連組織におけるILC2の相違を明らかにし、肺のILC2の特徴を捉えることであった。また、インテグリン分子の発現調節メカニズムを明らかにすることも目標であった。当初の計画通りに進捗し、肺のILC2に特徴的な変化を観察した。インテグリン分子の発現の調節に関わっていると思われる分子の同定にも成功した。
２の研究では、これまでに研究代表者が選定した肺動脈肥厚における関与が示唆された遺伝子群の中から抽出した遺伝子の役割を検討している。当該遺伝子を欠失する遺伝子改変動物を解析した結果、ILC2と好酸球の増加に伴う肺動脈肥厚の悪化が観察されていた。令和２年度の目標は、当該遺伝子の産生細胞の同定であったが、種々の試験方法を用いその同定を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究は順調に進捗しており、研究計画の大幅な変更は必要ない。これまでの研究成果を基に研究を進捗させる。
ILC2に発現するインテグリン分子の同定を行ったが、その機能を明らかにすることが求められる。そのため、最終年度では、生体レベルでその重要性を証明していく方針である。
疾患の発症に関与が示唆された新規の遺伝子に関しては、引き続き肥厚の過程における作用点を明らかにしていく。本動物モデルで中心的な役割を担うILC2細胞と好酸球との接点を重点的に検討していく。
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| Causes of Carryover |
令和２年度に研究代表者の異動があったが、計画当初の予定より異動先での研究開始が遅延したため、次年度使用額が生じた。
最終の令和３年度に令和２年度の遅延している研究を行う計画である。追加の研究を行った場合でも、当初の計画通り研究を実施できる状態にある。
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