2022 Fiscal Year Annual Research Report
p53 pathway and its potential targeted therapeutic approach
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19K07645
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
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2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | がん抑制遺伝子 / p53 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
p53は最も重要な癌抑制遺伝子の一つであり，その機能メカニズムを解明するためには，p53の直接的な転写標的を探索する必要がある．私たちは，いくつかのロングノンコーディングRNA（lncRNA）がp53の直接的な転写標的であること，そして特定のlncRNAをノックダウンするとp53によるアポトーシスを調節することを明らかにした．今回，p53の次世代クロマチン免疫沈降シーケンスデータを解析した結果，lncRNAであるNEAT1がp53の直接的な転写標的であることを明らかにした．p53によるNEAT1誘導の抑制は，p53のがん細胞増殖抑制効果を減弱させ，さらに多くのlncRNAを含む遺伝子の転写を調節する．また，NEAT1の低発現は，いくつかのがんにおいて予後不良と関連している．これらの結果は，NEAT1の発現誘導がp53の癌抑制機能に寄与していることを示し，p53とNEAT1が転写ネットワークを構成し，様々な生体機能や癌抑制に貢献していることを示唆する．
NEAT1は，近年，新しいタイプの核内コンパートメントとして同定されたパラスペックルの必須構成要素である．本研究では，NEAT1の発現とp53の変異状態との関係を網羅的に解析した．興味深いことに，複数のがん組織におけるNEAT1発現に基づく生存率解析の結果，NEAT1発現量が多いp53野生型グループは予後が良好である一方，p53変異型グループでは予後不良またはNEAT1発現と生存率との間に相関がないことが確認された．
本研究結果は，NEAT1の腫瘍抑制作用がp53の機能に依存していることを示し，NEAT1がp53の腫瘍抑制機能をサポートしていることを示す前半の結果と一致する．具体的には，NEAT1は野生型p53が存在する場合にのみ腫瘍抑制作用を発揮するようであり，p53の機能が正常でない場合には，NEAT1ががんの進行を促進する可能性さえあることがわかった．これらの結果は，がんにおけるNEAT1の役割を解明する重要な手がかりとなる．
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[Journal Article] Multiomics identifies the link between intratumor steatosis and the exhausted tumor immune microenvironment in hepatocellular carcinoma2022
Author(s)
Murai H, Kodama T, Maesaka K, Tange S, Motooka D, Suzuki Y, Shigematsu Y, Inamura K, Mise Y, Saiura A, Ono Y, Takahashi Y, Kawasaki Y, Iino S, Kobayashi S, Idogawa M, Tokino Takashi, Hashidate-Yoshida T, Shindou H, Miyazaki M,Imai Y,Tanaka S,Mita E,Ohkawa K,Hikita H,Sakamori R,Tatsumi T,Eguchi H,Morii E,Takehara T
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Journal Title
Hepatology
Volume: 77
Pages: 77～91
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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