New regulatory mechanism of polarity-regulating kinase PAR1b and its role in Helicobacter pylori CagA-induced gastric cancer

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07660
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Nishikawa Hiroko 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任研究員 (20583131)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ピロリ菌 / 胃がん / キナーゼ

Outline of Final Research Achievements

The Helicobacter pylori oncoprotein CagA, a major etiological agent for gastric cancer, causes gastric mucosal damage and chromosomal instability by inhibiting the kinase activity of its host target protein PAR1b. Furthermore, CagA passively multimerizes via the PAR1b multimer, strengthening its binding with SHP2, the host oncoprotein, and thereby deregulating its activity. By using in vitro kinase assays and cell-based assays, I have elucidated the detailed mechanism behind nucleic acid-dependent multimerization and activation of the PAR1b kinase.

Free Research Field

分子腫瘍学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

日本において胃がんは部位別がん死亡者数第3位であり、その98%がピロリ菌感染によるものである。ピロリ菌CagA誘発胃がんにおいてPAR1b多量体とそのキナーゼ活性の抑制は中心的な役割を占める。本研究によりPAR1b多量体化とキナーゼ活性賦活化の分子メカニズムが詳細に解明されたことから、今後ピロリ菌を原因とする胃がんを含めた胃粘膜病変の発症機構が大いに進展する考えられる。また、PAR1bはアルツハイマー病の原因タンパク質であるタウのキナーゼでもあることから、胃粘膜病変のみならず、アルツハイマー病を含めたタウオパチーの解明にもインパクトを与えると考えられる。