2021 Fiscal Year Annual Research Report
膵管癌を発症する遺伝子改変マウスを用いた癌関連線維芽細胞の分化メカニズム解明
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19K07682
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
池原 譲 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10311440)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉富 秀幸 獨協医科大学, 医学部, 教授 (60375631)
山口 高志 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (60626563)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 遺伝子改変膵臓発がんマウスモデル / 間葉系幹細胞 / 癌関連線維芽細胞 / 細胞分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題の目的は、膵管癌の間質を構成する癌関連線維芽細胞(Cancer Associated Fibroblast：CAF)の発生の瞬間を再現してそのメカニズムの理解を進めることである。このため、作出を進めてきたマウスモデルでの解析を進めるとともに、MSCからCAFへの分化を in vitroで再現して解析して、特徴的な遺伝子発現と活性化シグナルを探索した。
代表者の作製した遺伝子改変マウスは、ドキシサイクリン(DOX)の投与により発癌のスイッチが入って膵管癌を発症し、間質の豊富な膵管癌の進展により、DOX投与開始から２週間ほどで死亡する。Tomato-RFPマウスの骨髄を膵癌発症マウスへ移植して骨髄キメラとしたのちに、DOXを投与して発癌させて解析したところ、移植骨髄に由来する Tomato-RFP陽性の細胞がα-smooth muscle actin (αSMA)を発現する腫瘍間質を形成していた。さらに、GFPを発現するようにした骨髄由来MSCと膵管癌細胞株とを混合して、癌細胞オルガノイドの形成に適した条件で三次元培養を行うと、GFP陽性のMSCは、オルガノイド構造を形成する CK19陽性の膵管癌細胞の周囲へとりつき、αSMAを発現するCAFへと分化することを見出した。
このin vitroで再現したMSCからCAFへ分化のプロセスをSingle-cell RNA-seqで解析したところ、癌細胞との会合を起点にTGFβシグナルの活性化している細胞集団を同定できた。これらは複数のマーカー遺伝子により特徴づけられ、マウスとヒトの膵管癌組織の間質においても、その存在が確認された。ゆえに膵管癌に出現するCAFには、骨髄に由来し、TGFβシグナルの活性化でMSCから分化して膵管癌組織の間質を構成する細胞集団が存在することを突き止めたと考えている。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapy in patients with melanoma with the inflamed tumor microenvironment2021
Author(s)
Kawashima S, Inozume T, Kawazu M, Ueno T, Nagasaki J, Tanji E, Honobe A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Nakamura Y, Kawasaki T, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Ikehara Y, Mano H, Suzuki Y, Nishikawa H, Matsue H, Togashi Y.
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Journal Title
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Volume: 9
Pages: e003134～e003134
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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