Development of Novel Cancer Therapy Strategies by Regulating Mitochondrial DNA Dynamics

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07687
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Tanaka Koji 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70621019)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 萌 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (00781717) ; 黒川 幸典 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10470197) ; 山崎 誠 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (50444518) ; 高橋 剛 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (50452389) ; 牧野 知紀 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80528620) ; 松浦 記大 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (90804477)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / 食道癌 / メチル化

Outline of Final Research Achievements

Experiments were performed in esophageal squamous cell carcinoma cell lines in which mtDNA copy number was artificially reduced and membrane potential was pharmacologically decreased, and it was confirmed that mtDNA copy number reduction, via reduction of membrane potential, causes interaction at mitochondria and nuclear DNA and induces EMT-related gene expression via increased DNMT expression. We also demonstrated that DNMT inhibitors suppress EMT, improve chemotherapy resistance, and enhance therapeutic efficacy in a mouse subcutaneous tumor model. These results suggest that mtDNA and DNMT may be potential therapeutic targets for treatment-resistant esophageal cancer cells.

Free Research Field

消化器外科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

上皮-間葉転換（EMT）は種々の癌腫において、転移や治療抵抗性に関連することが報告されている。しかしながら、EMTの誘導メカニズムおよびその制御法に関しては、未解明の部分がある。本研究成果は、これまで未解明であったEMT誘導の新しい機序を解明することに加え、EMTを抑制するためにmtDNAおよびDNMTが実際に治療標的として有望であることを示すことができた。本研究成果は癌腫を超えた応用が期待され、治療抵抗性を示す癌の治療成績向上に貢献するものである。