Oligonucleotide therapeutics using a novel tumor-suppressive microRNA targeting MYC pathway

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07709
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: Yasuyuki Gen 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 非常勤講師 (80596156)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: miR-766-5p / BRD4 / CBP / MYC / 核酸抗癌薬 / NUT正中線癌 / スーパーエンハンサー

Outline of Final Research Achievements

We identified miR-766-5p as a miRNA that downregulated MYC expression and inhibited tumor cell growth in vitro. We show that miR-766-5p directly targets CBP and BRD4. Concurrent suppression of CBP and BRD4 cooperatively downregulated MYC expression in cancer cells but not in normal cells. Chromatin immunoprecipitation analysis revealed that miR-766-5p reduced levels of H3K27ac at MYC super-enhancers (SEs) via CBP suppression. In vivo administration of miR-766-5p suppressed tumor growth in two xenograft models. Targeting SEs using miR-766-5p-based therapeutics may serve as an effective strategy for the treatment of MYC-driven cancers.

Free Research Field

腫瘍治療学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、新たな核酸抗癌薬のシーズとして miR-766-5p を同定した。miR-766-5ｐは BRD4 とCBP を抑制することで、スーパーエンハンサーを制御し、癌細胞特異的に MYC の発現を抑制した。miR-766-5ｐを用いた核酸抗癌薬は MYC が活性化している癌に対する新たな治療戦略となる可能性がある。特に希少難治癌であるNUT正中線癌は、BRD4がドライバーとなってMYCが活性化しているため、miR-766-5pを用いた核酸抗癌薬は有効な治療法となる可能性がある。