2019 Fiscal Year Research-status Report
筋組織内代謝変化を標的としたがん悪液質新規治療法の開発
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19K07731
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
布川 朋也 徳島大学, 病院, 講師 (70564342)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福原 弥生 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 学術研究員 (10632490)
二川 健 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (20263824)
津田 惠 徳島大学, 病院, 助教 (30769188)
尾崎 啓介 徳島大学, 病院, 医員 (30814157)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | がん悪液質 / 筋萎縮 / 脂質代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん悪液質はがん治療に対する抵抗性、有害事象の発生に関与し、治療成績向上の大きな障害となっている。これまでの悪液質研究は動物由来モデルを中心に発展し、サイトカイン等の発症への関与が示されてきたが、未だに有効な治療法の確立には至っていない。
申請者らは、先の研究においてヒト由来がん悪液質モデルを構築した。このモデルを用い筋細胞内における脂質代謝の変化ががん悪液質における筋萎縮の発症に深く関与することを証明した。また、筋細胞内での脂質代謝の変化が治療標的となり得ることも示した。申請者はこれまでの研究で、筋細胞内での代謝変化と筋萎縮の関連性と、代謝変化自体を治療標的としたがん悪液質に対する治療の可能性を示してきた。しかし、これまでに用いた薬剤は、実臨床においては副作用等により実用化には至っていない。
こうしたことから、実臨床で用いることができ、かつ筋萎縮を抑制することが可能な代謝関連薬を探し出すことは、治療が確立されていない悪液質に対する新たな治療法を提供することにつながるのではないかと考えている。また、効果が認められる薬剤を使用した際の詳細な筋細胞内代謝の変化を解析することは、脂質代謝変化と筋萎縮発症の関連についてのより詳細な理解につながると考えている。さらに、新たな治療標的の発見やこれらの薬剤を使用する際のバイオマーカーの同定につながるのではないかと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
申請者らが確立しているがん悪液質モデルを用いた研究を進めている。現在、FDA-approved drug libraryを用いた薬剤スクリーニングを行っている。薬剤スクリーニングによる効果検証および薬剤の絞り込みに時間を要しており、個々の薬剤を用いた検証実験には至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
薬物スクリーニングにてin vitroで効果検証が終了した薬物を用いてマウスモデルを用いた前臨床実験を予定している。具体的には、ヒト腎細胞癌を用いた悪液質Xenograftモデルを用いて、脂肪酸酸化阻害剤を含む脂質代謝関連薬の効果を前臨床実験として検証する。免疫不全マウスに悪液質腎細胞癌細胞株を移植し、腫瘍確認後より治療を開始し、筋萎縮の改善効果を検証する。また、検証実験終了時に採取した筋組織は、遺伝子発現解析およびメタボロミクス解析に用いる。
これらの動物実験で得られた検体と薬物スクリーニングで用いたin vitroモデルを用いて網羅的遺伝子発現解析およびメタボロミクス解析結果を用いて解析を行う。特に代謝関連分子の発現変化や、タンパク合成関連経路やタンパク分解関連経路（オートファジー、ユビキチンープロテアソーム、アポトーシスなど）などの筋萎縮に関連する分子の発現変化に着目した評価を行う。これらの結果とメタボロミクス解析の結果を合わせて、用いた代謝関連薬の標的となる代謝経路の変化を確認する。
上述の研究の網羅的解析の結果は、ヒト由来悪液質in vitroモデルを用い検証する。具体的には、薬物使用時の筋細胞内のA)ROS発生B)タンパク合成関連シグナルC)タンパク分解関連シグナルの変化をquantitative PCR法やWestern blottingなどを用いて検証する。網羅的解析および検証実験により脂質代謝是正により改善が得られるシグナルを特定することで、脂質代謝の変化と筋萎縮の関連をより詳細に解明する。そして、このような実験結果から、脂質代謝を治療標的とする際の、バイオマーカー候補分子の同定も試みる。また、解析の結果に基づき、がん悪液質の治療標的となり得る新たな分子の探索も行う。
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| Causes of Carryover |
3月に納品となり4月支払いのため、次年度使用額が生じたが4月に支払い完了する予定である。
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[Presentation] Galectin-3 is involved in the tumor progression and drug resistance induced by taxane chemotherapy and poly(adenosine diphosphate [ADP]-ribose) polymerase (PARP) inhibitor in castration-resistant prostate cancer2019
Author(s)
Tomoharu Fukumori, Kei Daizumoto, Megumi Tsuda, Keisuke Ozaki, Yoshito Kusuhara, Hidehisa Mori, Tomoya Fukawa, Yasuyo Yamamoto, Kunihisa Yamaguchi, Masayuki Takahashi, Hiro-omi Kanayama,
Organizer
AUA
Int'l Joint Research
