Development of novel diagnosis and therapy in cancer targetting reversible system of intracellular glycosylation

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07762
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 竹内 利寿 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (30445986)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森脇 一将 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (00467656)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: O-GlcNAc修飾 / FOXM1 / FBXL2

Outline of Annual Research Achievements

ユビキチン化酵素FBXL2と脱ユビキチン化酵素USP22の発現バランスによって、FOXM1のユビキチン化およびタンパク質量が制御されていることを見出している。その制御に，O-GlcNAc修飾が寄与していることを明らかにした。FBXL2だけでなくUSP22もO-GlcNAc修飾されていることを示し，細胞内O-GlcNAc修飾の亢進に伴い，FBXL2とFOXM1との結合が減少し，一方，USP22とFOXM1との結合が増加することが分かった。これらは，細胞内O-GlcNAc修飾の亢進に伴うFOXM1の発現上昇機構の１つであると考えられる。また，FBXL2の発現や機能阻害実験では，FOXM1の発現が上昇して癌細胞の増殖が低下したこと，また，FBXL2をユビキチン化して分解を促進するFBXO3を阻害すると，FBXL2の発現が上昇に伴いってFOXM1の発現が減少し，癌細胞の増殖が抑制されたことからも，FOXM1の発現制御によって癌細胞の増殖がコントロールされていることが確認された。したがって、癌の治療戦略候補の１つとして、FOXM1の発現量を低下させることが有効と考えられ、その手段として、FOXMやUSP22、O-GlcNAc修飾などの標的阻害が候補となると考えられた。