The mechanisms of neurofibrillary tangle formation during ageing and the progression of Alzheimer disease

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07835
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 柳下 聡介 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (30585592)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: タウ / アルツハイマー病 / 神経活動 / 新規遺伝子発現

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病の脳内で見られる神経原線維変化は，リン酸化を受けたタウタンパク質が蓄積したものである。これまでに，神経活動によってタウのリン酸化が変動することを明らかにした。そして，タウのリン酸化が増加した状態を作り出し，何故，その状態が維持されているかの解明を目指した研究を進めている。一つは既知の非侵襲的なストレス刺激を用いた研究である。これについては、神経活動を起こした時の最初期遺伝子群の発現増加の仕方に違いがあるか否かを調べ、タンパク量には左程違いはないものの、mRNAの増加の仕方には違いのあることを明らかにした。また，タウの局在に変化があるか否か，免疫染色を行って評価した。もう一つは，ある遺伝子の発現低下モデルである。これについては，タモキシフェン投与によってその遺伝子の発現低下を起こすことのできるマウスを作製したところであり，次年度以降，その解析を進める予定である。
また，本年度は，リン酸化タウレベルを制御すると考えられるリン酸化酵素や脱リン酸化酵素についての解析を進めた。神経活動を起こしたマウスの脳を用いてリン酸化酵素の活性評価を行った。その結果，既に報告されている通り，数種類のリン酸化酵素に関して，その活性や量が増加している可能性を明らかにした。次に，脱リン酸化酵素の活性を測定するため，脳の破砕液を用いた測定系の構築を行った。そのために，脱リン酸化酵素阻害剤ライブラリーを用いて，どのような脱リン酸化酵素の活性が破砕液中で見られるかどうかを調べた。その上で，タウの脱リン酸化に関与することが示唆されている数種類の脱リン酸化酵素の活性を評価した。この系を用いて，次年度以降も解析を行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

大方予定通りに進められることができたが，実験施設内での移動制限のために，一部，実験を遂行できなかったこともあった。

Strategy for Future Research Activity

タモキシフェン投与による遺伝子発現抑制実験を開始する。
また，生体内でタウの脱リン酸化を担う酵素の同定を進める。

Causes of Carryover

特に理由はなく，通常使用の範囲内である。敢えて言うとすれば，多少の研究活動の抑制のかかった時期があったため，その影響かもしれない。次年度の研究活動に活用する。