2020 Fiscal Year Research-status Report
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19K07887
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
三河 拓己 京都大学, 医学研究科, 教務補佐員 (90608051)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 解糖系代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多くの加齢性疾患（肥満、動脈硬化、神経疾患、肺線維症、肝硬変、CKD等）で、慢性炎症・繊維化が病態進展の一因であることが判明しつつあり、新たな老化概念として「老化・加齢疾患の原因である慢性炎症」が注目されている。一方で我々はこれまで解糖系酵素ホスホグリセリン酸ムターゼPGAMに注目して「老化と代謝」連関を研究する過程で、老化・代謝から炎症の端緒を見出す検証から「慢性炎症から加齢性疾患へ」という課題との接点を見出した。
従って本研究課題では「老化とリンクした慢性炎症の代謝分子機構解明」を目的とし、特に解糖系代謝酵素PGAMと慢性炎症連関に注目し研究をおこなう。我々はこれまでにPGAMの多様な生物学的効果を見出しており、その中でもPGAM発現によって変動する解糖系代謝が慢性炎症とリンクすることが予想された。本年度は癌細胞におけるPGAMによる新規解糖系制御機構を解析した。PGAMはチェックポイントキナーゼとして知られるChk1と結合することを見出し、PGAM-Chk1の結合によりその下流で解糖系因子群が転写制御を受け解糖系が正に制御されることを報告した(Mikawa et al, iScience, 2020)。さらにPGAM1のT細胞特異的ノックアウトマウスの解析より、T細胞依存炎症応答におけるPGAMの重要性を明らかにし報告したToriyama et al, Communications Biology, 2020)
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々はPGAMの新規解糖系制御機構として、チェックポイントキナーゼChk1と結合を介した解糖系因子の転写制御系を発見した。この機構にはPGAMの従来知られる解糖系酵素としての活性は必要なく、PGAMが解糖系代謝の上流で独立した機能として解糖系代謝を制御するものであった。
このPGAMとChk1による解糖系制御は癌細胞で古くから知られる解糖系代謝の亢進（ワールブルク効果）の一端を説明すると考えられた。
また、T細胞特異的PGAM1ノックアウトマウスの解析より、ノックアウトマウスではTh17, Th2の分化異常によりT細胞依存的な炎症応答が減弱することを突き止め、PGAMがこれらの機構に重要であることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
PGAMを介した解糖系制御機構が明らかになり、さらにPGAMの炎症応答における重要性も判明した。次年度は、更に踏み込んで慢性炎症に対するPGAMの役割を明らかにするべく解析を行う。
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[Journal Article] The critical role of glutamine-dependent glycolytic activation in regulating T-cell immune responses2020
Author(s)
K Toriyama, M Kuwahara, H Kondoh, T Mikawa, N Takemori, A Konishi, T Yorozuya, T Yamada, T Soga, A Shiraishi, M Yamashita.
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 3
Pages: 394
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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