2020 Fiscal Year Research-status Report
オルタナティブオートファジーとマクロファージを標的としたサルコペニア治療法の確立
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19K07891
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
池田 義之 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00573023)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
窪薗 琢郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (00598013)
赤崎 雄一 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (00631920)
大石 充 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (50335345)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / マイトファジー / サルコペニア / マクロファージ / アンギオテンシンII / 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度のApoEノックアウトマウスを用いた研究に引き続き、本年度はC57BL6マウスにアンギオテンシンII持続投与による高血圧性心不全モデルマウス（HF群）を作成し、これとcontrol vehicle を投与したマウス（Ctr群）とで以下を検討した。１）筋力の計測：Ctrと比較しHF群では筋力が低値であった。２）筋肉量の計測：下肢筋の重量も上記筋肉量と同様に、Ctrと比較しHFで低値であった。３）筋組織における免疫組織化学染色評価：HF群ではCtrと比較し（1）TOMM20とLAMP２の共局在数が低値であった。（2）FRβ陽性マクロファージが認められた。４）電子顕微鏡評価：HF群ではCtr群と比較しミトコンドリアを内包したオートファゴソーム・オートライソゾーム数が低値であった。５）ミトコンドリア機能評価：Ctrと比較しHF群でミトコンドリア機能（ATP 生能）は低値であり、酸化ストレス（H2O2 生）は高値であった。以上より、アンギオテンシンIIの持続的投与による高血圧やそこから進展する心不全の状態になると筋力や筋肉量は低下するが、その要因として、マイトファジー低下によるミトコンドリア質管理の障害からくるミトコンドリア機能障害や、FRβ陽性マクロファージを一因とした炎症の関与が示唆された。
また、培養筋肉細胞を用いたin vitro研究では、アンギオテンシンIIを添加した筋肉細胞ではコントロール刺激のみの筋肉細胞と比較し、ミトコンドリア機能障害や酸化ストレスが強度であった。さらにアンギオテンシンII type 1受容体を阻害すると、免疫染色におけるTOMM20とLAMP2の共局在や電子顕微鏡におけるミトコンドリアを内包したオートファゴソーム・オートライソゾームが増加したことから、アンギオテンシンIIやその受容体自体にマイトファジーを規定する役割があることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
臨床研究においては、昨年同様にcovid-19感染症の影響により当該講座で行っている地域在住高齢者を対象としたコホート研究が一時中断されている状況にあることから、高齢者フレイル・サルコペニアの評価と血液サンプルを用いた検討は遅れている状況にある。一方、この間、基礎研究を精力的に遂行し、現在Immunolotによるシグナル評価を遂行している段階にあり、この分野における進捗状況はむしろ計画以上に進んでいることから、総じて概ね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
基礎研究：アンギオテンシンIIやその受容体とマイトファジー制御との間に介在するシグナルをImmunoblotで解析する。
臨床研究：地域在住コホート研究を再開次第、フレイル・サルコペニアの評価と血液サンプルを用いた検討を遂行する。
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