2019 Fiscal Year Research-status Report
Tau oligomerization by BioMetals
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19K07909
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
濱野 忠則 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (40334817)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白藤 法道 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (40529319)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / タウ蛋白 / バイオメタル / クリオキノール / タウオリゴマー / タウ蛋白リン酸化酵素 / プロテアソーム / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病の主たる病理所見は、高度にリン酸化し、重合したタウ蛋白から形成される神経原線維変化(NFT)である。NFTの前段階のタウオリゴマーはシナプス変性、記憶障害をきたす。 Zn, Cu, Fe, Mgなどは生体必須微量元素（バイオメタル）であるが、NFTにZn2+を含むバイオメタルが蓄積するとタウのリン酸化・重合を促進する可能性が示唆されている。
抗アメーバ薬クリオキノール(CQ)はキレート薬としてZn2+ やCu2+に選択的に結合し、血液脳関門を通過する。CQがタウ蛋白のリン酸化、およびタウオリゴマー形成に及ぼす影響につきTet Off誘導系により野生型タウ（４R0N）を発現する神経系細胞を用いてWestern blot(WB)法、および免疫組織学法により検討した。
その結果1～10μMのCQの投与により、総タウ量に有意な変化はなかったが、リン酸化タウが容量依存性に減少していた。またCQにより高分子量のオリゴマータウが減少していた。画分法ではNFTの形成に重要なサルコシル不溶性画分のタウが著しく減少した。タウのリン酸化酵素活性については、JNK、およびP38MAPキナーゼ活性の低下が示された。さらに脱リン酸化酵素PP2Aの活性化も示された。
タウの分解経路については、高分子量のユビキチン化タウ、およびP62の減少が示された。すなわちクリオキノールによるプロテアソーム、およびオートファジーの活性化が示唆された。またATPアッセーを用いた検討では明らかな細胞毒性はみられなかった。
以上のから、CQはタウ蛋白のリン酸化酵素JNK、P38MAPキナーゼを不活性化することによりリン酸化タウを減少させること、プロテアソーム、オートファジーを活性化することによりタウオリゴマー、およびサルコシル不溶性画分の線維化したタウを減少させることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
バイオメタルキレート剤であるクリオキノールがタウ蛋白のリン酸化を抑制すること、オリゴマー形成を抑制することが示されたため。またオートファジー、プロテアソームの活性化にともなうタウ重合抑制機構も示されたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
タウ蛋白を過剰発現するマウスモデルに対しクリオキノールを投与し、リン酸化タウ、およびオリゴマータウに及ぼす影響について検討する。また、アルツハイマー病剖検脳を用いて、神経原線維変化内のZn2+やCu2+の沈着について検討し、タウとの共存についてin vivoで検討する。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Rho-kinase ROCK inhibitors reduce oligomeric tau protein.2020
Author(s)
Hamano T, Shirafuji N, Yen SH, Yoshida H, Kanaan NM, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Fujita Y, Kuriyama M, Nakamoto Y.
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Journal Title
Neurobiol Aging.
Volume: 89
Pages: 41-54
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Apolipoprotein E and clusterin inhibit the early phase of amyloid-β aggregation in an in vitro model of cerebral amyloid angiopathy.2019
Author(s)
Endo Y, Hasegawa K, Nomura R, Arishima H, Kikuta KI, Yamashita T, Inoue Y,Ueda M, Ando Y, Wilson MR, Hamano T, Nakamoto Y, Naiki H.
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Journal Title
Acta Neuropathol Commun.
Volume: 7(1):
Pages: 12.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Localized Right Subclavian Artery Dissection Detected by Accident on an Ultrasound Examination: A Case Report and Literature Review.2019
Author(s)
Onishi H, Yamamura O, Matsuo S, Tanaka T, Daitoku S, Konokawa S, Tsubouchi H, Chiba H, Sone M, Kaku B, Enomoto S, Yamamoto T, Hashimoto Y, Hamano T, Hayashi H,
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Journal Title
Intern Med
Volume: 58
Pages: 73-78.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] VITAMIN B12 SUPPLEMENTATION IMPROVES HYPERHOMOCYSTEINEMIA AND COGNITIVE IMPAIRMENT IN PATIENTS WITH VITAMIN B12 DEFICIENCY.2019
Author(s)
Ueno, A., Hamano, T., Enomoto, S., Shirafuji, N., Nagata, M., Yamaguchi, T., Kuriyama, M.
Organizer
AAIC2019 Alzhimer's Association of International Conference2019 in Los Angeles.
Int'l Joint Research
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[Presentation] ALPHA-SYNUCLEIN PHOSPHORYLATION BY HOMOCYSTEINE.2019
Author(s)
Enomoto, S., Hamano, T., Jiang, P., Shirafuji, N., Sasaki, H., et al.
Organizer
AAIC2019 Alzhimer's Association of International Conference2019 in Los Angeles
Int'l Joint Research
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