Tau oligomerization by BioMetals

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07909
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 濱野 忠則 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (40334817)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白藤 法道 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (40529319)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: タウ蛋白 / アルツハイマー病 / バイオメタル / クリオキノール / タウ蛋白リン酸化 / タウオリゴマー / オートファジー / プロテアソーム

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病の主たる病理所見は、高度にリン酸化し、重合したタウ蛋白から形成される神経原線維変化(NFT)である。NFTの前段階のタウオリゴマーはシナプス変性、記憶障害をきたす。 Zn, Cu, Fe, Mgなどは生体必須微量元素（バイオメタル）であるが、NFTにZn2+を含むバイオメタルが蓄積するとタウのリン酸化・重合を促進する可能性が示唆されている。抗アメーバ薬クリオキノール(CQ)はキレート薬としてZn2+ やCu2+に選択的に結合し、血液脳関門を通過する。CQがタウ蛋白のリン酸化、およびタウオリゴマー形成に及ぼす影響につきTet Off誘導系により野生型タウ（４R0N）を発現する神経系細胞を用いてWestern blot(WB)法、および免疫組織学法により検討した。まず2μMのCQによりタウを発現させた細胞内のCu+が著しく減少した。さらに1～5μMのCQの投与により、総タウ、およびリン酸化タウが容量依存性に減少していた。画分法ではNFTの形成に重要なサルコシル不溶性画分のタウが著しく減少するとともに、オリゴマータウの減少も示された。タウのリン酸化酵素JNK、およびP38MAPキナーゼ活性の低下が示された。さらに脱リン酸化酵素PP2Aの活性化も示された。ユビキチン化タウ、およびP62の減少、LC3IIの割合の増加が示され、CQによるプロテアソーム・オートファジーの活性化が示唆された。ATPアッセーを用いた検討では明らかな細胞毒性はみられなかった。以上の結果から、CQはタウ蛋白のリン酸化酵素JNK、P38MAPキナーゼを不活性化することによりリン酸化タウを減少させること、プロテアソーム、オートファジーを活性化することによりタウオリゴマー、およびサルコシル不溶性画分の線維化したタウを減少させることが明らかとなった。キレート剤はAD治療へ応用できる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

バイオメタルキレート薬　クリオキノールにより細胞内Cu+の減少とともに、総タウ、リン酸化タウ、オリゴマータウの減少効果を示すことができた。またタウリン酸化酵素の不活性化、脱リン酸化酵素の活性化、オートファジー、プロテアソームの活性化が寄与している可能性をしめすことができたため。現在論文投稿中である。

Strategy for Future Research Activity

剖検脳を用い、AD脳におけるCu,Znのリン酸化タウとの共存の有無、および健常高齢者との比較を、免疫組織化学法、およびWestern blot法を用いて行う予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Mayo Clinic Jacksonville/Michigan State University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Mayo Clinic Jacksonville/Michigan State University
• [Int'l Joint Research] Zhejiang Provincial People's Hospital/Tongde Hospital of Zhejiang Province(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: Zhejiang Provincial People's Hospital/Tongde Hospital of Zhejiang Province
• [Journal Article] Tau蛋白とオートファジー (2021)
  • Author(s): 濱野忠則、白藤 法道, 佐々木 宏仁, 山口 智久, 遠藤 芳徳, 武藤 多津郎, 中本 安成 Source： 細胞 (1346-7557) Page44-46(2021.01) 抄録を見る 所蔵確認
  • Journal Title: 細胞 Volume: 53巻1号 Pages: 44-46
• [Journal Article] Influences of Folate Supplementation on Homocysteine and Cognition in Patients with Folate Deficiency and Cognitive Impairment. (2020)
  • Author(s): Hama Y, Hamano T, Shirafuji N, Hayashi K, Ueno A, Enomoto S, Nagata M, Kimura H, Matsunaga A, Ikawa M, Yamamura O, Ito T, Kimura Y, Kuriyama M, Nakamoto Y.
  • Journal Title: Nutrients. Volume: 12(10): Pages: 3138.
  • DOI: 10.3390/nu12103138.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rho-kinase ROCK inhibitors reduce oligomeric tau protein. (2020)
  • Author(s): Hamano T, Shirafuji N, Yen SH, Yoshida H, Kanaan NM, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Fujita Y, Kuriyama M, Nakamoto Y.
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: 89 Pages: 41-54
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.12.009.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in dura mater graft-associated Creutzfeldt-Jakob disease. (2020)
  • Author(s): Sakai K, Hamaguchi T, Sanjo N, Murai H, Iwasaki Y, Hamano T, Honma M, Noguchi-Shinohara M, Nozaki I, Nakamura Y, Kitamoto T, Harada M, Mizusawa H, Yamada M.
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: 418 Pages: 117094.
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.117094.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Statin Intolerance Clinical Guide 2018. (2020)
  • Author(s): Kajinami K, Tsukamoto K, Koba S, Inoue I, Yamakawa M, Suzuki S, Hamano T, Saito H, Saito Y, et al.
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb. Volume: 27(4) Pages: 375-396
  • DOI: 10.5551/jat.50948.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of longitudinally extensive transverse myelitis with an isolated pontine lesion following epidural and spinal anesthesia for cesarean section. (2020)
  • Author(s): Kitazaki Y, Ueno A, Maeda K, Asano R, Satomi H, Nishio T, Nakamoto Y, Hamano T.
  • Journal Title: eNeurologicalSci. Volume: 21 Pages: 100264.
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2020.100264.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An autopsy case of tuberculous meningitis undiagnosed by nested-PCR of CSF samples and brain biopsy. (2020)
  • Author(s): Kitazaki Y, Ikawa M, Enomoto S, Shirafuji N, Hayashi K, Yamamura O, Yamada S, Arishima H, Noriki S, Nakamoto Y, Hamano T.
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: 415 Pages: 116968.
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116968.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autoimmune Encephalitis Associated with Anti-gamma-aminobutyric Acid B Receptor Antibodies Mimicking Syncope (2020)
  • Author(s): Kitazaki Y, Ikawa M, Yamaguchi T, Enomoto S, Kishitani T, Shirafuji N, Hayashi K, Yamamura O, Nakamoto Y, Hamano T.
  • Journal Title: Intern Med. Volume: 59(6) Pages: 843-847.
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3652-19.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of asymptomatic Stanford type A aortic dissection with multiple perforator infarcts due to pseudointracavitary thrombus (2020)
  • Author(s): Kitazaki Y, Asano R, Hayashi K, Yamamura O, Tanabe S, Hamano T.
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku. Volume: 60(12) Pages: 874-877.
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001474.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of post-surgical inflammatory neuropathy with lower-extremity weakness after surgery for anorectal malignant melanoma that showed the effectiveness of immunotherapy (2020)
  • Author(s): Asano R, Kitazaki Y, Ikawa M, Kurebayasi H, Koike H, Hamano T.
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku. Volume: 60(11) Pages: 762-767
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001441.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of neuromyelitis optica spectrum disorder with persistent nausea and repeated syncope (2020)
  • Author(s): Endo Y, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Ookura K, Hamano T.
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku. Volume: 60(2) Pages: 142-145.
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001345.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Associated with HIV Infection Diagnosed by Brain Biopsy with Repeated Negative PCR Testing of CSF JC Virus DNA (2020)
  • Author(s): Kitazaki Y, Iwasaki H, Kitai R, Takahashi K, Nakamichi K, Hamano T.
  • Journal Title: Brain Nerve. Volume: 72(5) Pages: 541-546.
  • DOI: 10.11477/mf.1416201559.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Clioquinol reduces tau phosphorylation and oligomerization: Molecular and cell biology/tau. (2020)
  • Author(s): Zhu, F., Lin, G., Hamano, T., Kanaan, N. M., Yen, S. H., Asano, R. Nakamoto, Y.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Syk inhibitor reduces oligomeric tau associated with GSK3β inactivation and autophagy activation (2020)
  • Author(s): Yamaguchi, T., Hamano, T., Sada, K., Kanaan, N. M., Sasaki, H., Yen, S. H., ... & Nakamoto, Y. (2020).
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2020
  • Int'l Joint Research
• [Book] 認知症診療実践ハンドブック 改訂2版 3 抗認知症薬による治療 (2021)
  • Author(s): 濱野忠則
  • Total Pages: 439
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-22893-1
• [Book] 認知症診療実践ハンドブック 改訂2版 9 若年性認知症を支える (2021)
  • Author(s): 濱野忠則
  • Total Pages: 439
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-22893-1
• [Book] 認知症診療実践ハンドブック 改訂2版 12 内分泌・代謝・栄養欠乏性疾患 (2021)
  • Author(s): 林 浩嗣、濱野忠則
  • Total Pages: 439
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-22893-1
• [Patent(Industrial Property Rights)] ROCK阻害剤およびSyk阻害剤の利用 (2020)
  • Inventor(s): 濱野忠則
  • Industrial Property Rights Holder: 濱野忠則
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: FU976
  • Overseas