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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Tau oligomerization by BioMetals

Research Project

Project/Area Number 19K07909
Research InstitutionUniversity of Fukui

Principal Investigator

濱野 忠則  福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (40334817)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 白藤 法道  福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (40529319)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsタウ / アルツハイマー病 / バイオメタル / クリオキノール / オートファジー / プロテアソーム
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病の主たる病理所見は、高度にリン酸化し、重合したタウ蛋白から形成される神経原線維変化(NFT)である。NFTの前段階のタウオリゴマーはシナプス変性、記憶障害をきたす。 Zn, Cu, Fe, Mgなどは生体必須微量元素(バイオメタル)であるが、NFTにZn2+を含むバイオメタルが蓄積するとタウのリン酸化・重合を促進する可能性が示唆されている。抗アメーバ薬クリオキノール(CQ)はキレート薬としてZn2+ やCu2+に選択的に結合し、血液脳関門を通過する。CQがタウ蛋白のリン酸化、およびタウオリゴマー形成に及ぼす影響につきTet Off誘導系により野生型タウ(4R0N)を発現する神経系細胞を用いてWestern blot(WB)法、および免疫組織学法により検討した。まず2μMのCQによりタウを発現させた細胞内のCu+が著しく減少した。さらに1~5μMのCQの投与により、総タウ、およびリン酸化タウが容量依存性に減少していた。画分法ではNFTの形成に重要なサルコシル不溶性画分のタウが著しく減少するとともに、オリゴマータウの減少も示された。タウのリン酸化酵素JNK、およびP38MAPキナーゼ活性の低下が示された。さらに脱リン酸化酵素PP2Aの活性化も示された。ユビキチン化タウ、およびP62の減少、LC3IIの割合の増加が示され、CQによるプロテアソーム・オートファジーの活性化が示唆された。ATPアッセーを用いた検討では明らかな細胞毒性はみられなかった。以上の結果から、CQはタウ蛋白のリン酸化酵素JNK、P38MAPキナーゼを不活性化することによりリン酸化タウを減少させること、プロテアソーム、オートファジーを活性化することによりタウオリゴマー、およびサルコシル不溶性画分の線維化したタウを減少させることが明らかとなった。キレート剤はAD治療へ応用できる可能性が示唆された。

  • Research Products

    (17 results)

All 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 6 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Book (2 results)

  • [Int'l Joint Research] Mayo Clinic Jacksonville/Michigan State Unviersity(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Mayo Clinic Jacksonville/Michigan State Unviersity
  • [Int'l Joint Research] 浙江省人民医院/浙江省立同徳医院(中国)

    • Country Name
      CHINA
    • Counterpart Institution
      浙江省人民医院/浙江省立同徳医院
  • [Journal Article] Arterial spin labeling imaging for the detection of cerebral blood flow asymmetry in patients with corticobasal syndrome.2022

    • Author(s)
      Yamaguchi T, Ikawa M, Enomoto S, Shirafuji N, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y, Hamano T.
    • Journal Title

      Neuroradiology.

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1007/s00234-022-02942-9.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of a Novel Nutrition-Related Multivariate Biomarker for Mild Cognitive Impairment Based on the Plasma Free Amino Acid Profile.2022

    • Author(s)
      Ikeuchi T, Yano Y, Sato W, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Miyazawa N, Kuroha Y, Koike R, Tanaka S, Utsumi K, Kasuga K, Tokutake T, Ono K, Yano S, Naruse S, Yajima R, Hamano T, Yokoyama Y, Kitamura A, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
    • Journal Title

      Nutrients.

      Volume: 14(3): Pages: 637.

    • DOI

      10.3390/nu14030637.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Influences of Vitamin B12 Supplementation on Cognition and Homocysteine in Patients with Vitamin B12 Deficiency and Cognitive Impairment.2022

    • Author(s)
      Ueno A, Hamano T, Enomoto S, Shirafuji N, Nagata M, Kimura H, Ikawa M, Yamamura O, Yamanaka D, Ito T, Kimura Y, Kuriyama M, Nakamoto Y.
    • Journal Title

      Nutrients.

      Volume: ;14(7): Pages: 1494.

    • DOI

      10.3390/nu14071494.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Rho-ROCK阻害薬によるタウ蛋白オリゴマー形成抑制2022

    • Author(s)
      濵野忠則、白藤法道、山口智久、佐々木宏仁、中本安成
    • Journal Title

      細胞

      Volume: 54 Pages: 50-54

  • [Journal Article] Autophagy and Tau Protein.2021

    • Author(s)
      Hamano T, Enomoto S, Shirafuji N, Ikawa M, Yamamura O, Yen SH, Nakamoto Y.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci.

      Volume: 22(14) Pages: 7475.

    • DOI

      10.3390/ijms22147475.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clioquinol Decreases Levels of Phosphorylated, Truncated, and Oligomerized Tau Protein.2021

    • Author(s)
      Lin G, Zhu F, Kanaan NM, Asano R, Shirafuji N, Sasaki H, Yamaguchi T, Enomoto S, Endo Y, Ueno A, Ikawa M, Hayashi K, Yamamura O, Yen SH, Nakamoto Y, Hamano T.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci.

      Volume: 22(21) Pages: 12063.

    • DOI

      10.3390/ijms222112063.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinicopathologic Features of Oculopharyngodistal Myopathy With LRP12 CGG Repeat Expansions Compared With Other Oculopharyngodistal Myopathy Subtypes.2021

    • Author(s)
      Kumutpongpanich T, Ogasawara M, Ozaki A, et al., Hamano T, Sugie K, et al.,
    • Journal Title

      JAMA Neurol.

      Volume: 78(7) Pages: :853-863.

    • DOI

      10.1001/jamaneurol.2021.1509

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Development of a Scoring System to Predict Prolonged Post-Stroke Dysphagia Remaining at Discharge from a Subacute Care Hospital to the Home.2021

    • Author(s)
      Ito Y, Goto T, Huh JY, Yamamura O, Hamano T, Kikuta KI, Hayashi H.
    • Journal Title

      J Stroke Cerebrovasc Dis.

      Volume: 30(7) Pages: 105804.

    • DOI

      10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105804.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus (PERM)-like Symptoms Associated with Anti-ganglionic Acetylcholine Receptor Antibodies.2021

    • Author(s)
      Kitazaki Y, Ikawa M, Kishitani T, Kamisawa T, Nakane S, Nakamoto Y, Hamano T.
    • Journal Title

      Intern Med.

      Volume: 60(14): Pages: 2307-2313.

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.6419-20.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] オートファジーとタウオパチー.2021

    • Author(s)
      *濱野忠則、山口智久、佐々木宏仁、白藤法道.
    • Journal Title

      脳神経内科

      Volume: 95(4) Pages: 448-457

  • [Journal Article] タウ蛋白とオートファジー.2021

    • Author(s)
      濱野忠則,浅野礼,佐々木宏仁、山口智久,北﨑佑樹,遠藤芳徳,濱由香,白藤法道、 中本安成.
    • Journal Title

      細胞

      Volume: 53 Pages: 781-787

  • [Presentation] Lithium chloride inhibits phosphorylation of tau protein.2021

    • Author(s)
      Asano, R., Hamano, T., Yen, S. H., Sasaki, H., Yamaguchi, T., Endo, Y., ... & Nakamoto, Y.
    • Organizer
      Alzheimer Association International Conference (AAIC)2021
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 認知症の診断と治療 ―早期介入を目指してー2021

    • Author(s)
      濵野忠則
    • Organizer
      日本内科学会北陸地方会 第83回生涯教育講演会
    • Invited
  • [Book] 最新主要文献とガイドラインでみる脳神経内科学レビュー2022-232022

    • Author(s)
      濵野忠則
    • Total Pages
      433
    • Publisher
      総合医学社
  • [Book] 認知症診療 実践ハンドブック 第二版2021

    • Author(s)
      濵野忠則
    • Total Pages
      439
    • Publisher
      中外医学社

URL: 

Published: 2022-12-28  

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