NASH発症におけるRAGE発現亢進のメカニズム解明と肝線維化マーカー開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07914
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 廣瀬 享 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (30457395)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 越智 経浩 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (30617840) ; 小野 正文 香川大学, 医学部, 寄附講座教員 (70304681)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: NASH / RAGE / 肝線維化

Outline of Annual Research Achievements

これまで我々は、NASH患者および動物モデルの肝臓でRAGEの発現が亢進し、RAGE欠損マウスではNASHの肝線維化進展が抑制される事を報告し、RAGEがNASHの病態および肝線維化進展において重要な役割を果たしている事を明らかにしてきた。さらに肝線維化シグナル伝達およびSGE-RAGE系シグナル伝達の活性化状態、さらに両シグナルのクロストークについて検討を行った。mDia1(Mannmalian diaph 1)は、細胞骨格に関する蛋白であり、RAGEに対しての膜結合蛋白である。コントロール食ではMTマウスと比べてRAGE KOマウスではRAGEのRNA発現量は低下していた。さらにMCD食負荷によりWTマウスではRAGEのRNA発現量は増加するのに対して、RAGE KOマウスではRAGEのRNA発現量は増加せず、有意に低値であった。また肝でのTgf-β1、Ctgf、α-Sma、type1 collagen-α1、Timp-1、Tnf-α、Nos2の発現量は、MTマウスに比べRAGE KOマウスでは有意に抑制されていた。またmDia1の肝組織中のRNAの発現量と、蛋白発現量をウエスタンブロット法で評価したところ、RNAの発現、蛋白の発現ともに低値であった。また免疫染色法により発現の局在について評価したところ、MCD食を負荷したWTマウスではRAGEとmDia1は肝星細胞に共局在しているが、クッパー細胞ではRAGEは過剰発現しているが、mDia1は検出されなかった。肝星細胞でにおけるmDIA1の過剰発現と共局在化がmDia1の活性化に関連し、肝の線維化進展に関与している可能性が示唆された。NASHの肝線維化進展においてRAGEからのmDia1を介したシグナル伝達経路が重要である事が明らかになった。