Study on the toxic mechanism of high-molecular A-beta oligomers focusing on membrane damage

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07965
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Kanazawa University (2021-2023); Showa University (2019-2020)
• Principal Investigator: Ono Kenjiro 金沢大学, 医学系, 教授 (70377381)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 辻 まゆみ 昭和大学, 医学部, 教授 (40155544)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / オリゴマー

Outline of Final Research Achievements

Aβ protofibril (PF) exerts not only cytotoxicity but also synaptic toxicity via membrane damage, 1) oxidative stress, 2) depolarization-induced Ca2+ influx, and 3) membrane depolarization. Myricetin reduces cytotoxicity by not only decreasing membrane damage but also intramitochondrial oxidative stress by PF.
Using high-speed atomic force microscopy, we discovered that PF promotes the aggregation of Aβ.

Free Research Field

脳神経内科学、神経病態学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アルツハイマー病の疾患修飾療法は長らく失敗が続いていたが、Aβプロトフィブリル（PF）を標的にした抗Aβ抗体であるレカネマブは、有意な臨床効果を認めた第3相臨床試験の結果を受け、2023年1月にFDAにより迅速承認され，本邦でも同年9月にPMDAにて承認され，12月に臨床現場の使用が可能となった．PFの毒性機序やAβ凝集動態への影響を明らかにした本研究の成果は、レカネマブの作用機序解明や今後の新たな抗Aβ療法の開発に向け、有意義な結果であると思われる。