2020 Fiscal Year Research-status Report
大規模ゲノムリソースを利用したドーパミン神経変性疾患の分子メカニズム解明
| Project/Area Number |
19K08003
|
|---|
| Research Institution | Juntendo University |
|---|
Principal Investigator |
舩山 学 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (70468578)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00339996)
村上 晶 順天堂大学, 医学部, 教授 (90157743)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | パーキンソン病 / 網膜色素変性症 / ドーパミン / 神経細胞変性 / 次世代シーケンサー / オートファジー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病 (Parkinson’s disease: PD) は中脳黒質のドーパミン神経細胞が変性することで発症するが最近、PD患者は健常対照者に比べ網膜の厚みが減少し、その程度はPDの重症度と相関すること、さらに網膜において脳で観察されたLewy小体と同様にリン酸化αシヌクレインの蓄積が認められ、蓄積の進行度は脳内と網膜で強い正の相関が認められることなどが報告されている。一方網膜の細胞は少なくとも一種類のドーパミン受容体を発現し他臓器に比べドーパミン濃度が高いことが知られている。この脳と眼の変性における共通分子を同定することが本研究の目的である。PDと網膜色素変性症 (Retinitis pigmentosa: RP) を合併する多発家系6家系について昨年度に引き続きエクソームシーケンス解析を実施した。昨年度までに各家系から数百種類の候補バリアントを同定しており、OMIM (online mendelian inheritance in man) データベースのキーワード検索によりPDまたはRPに関連する1142種類の遺伝子を抽出し、この遺伝子の中に候補バリアントが該当するか検索した結果、12～33種類のバリアントに絞り込むことに成功した。これらの候補バリアントについて遺伝子産物におけるアミノ酸変化の影響を予測するオンラインツールを用いて詳細に解析した結果、0～10種類の候補バリアントに絞り込んだ。しかしながら2～6家系に共通する候補バリアントは無く、解析した6家系はそれぞれ別の原因遺伝子が存在することが示唆された。この中で解析した1家系については候補バリアントを1種類まで同定することに成功した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的であるPDとRPの共通原因遺伝子を見出すという点において、6家系中1家系について原因となる候補バリアントを1種類まで絞りこむことに成功した。この遺伝子は細胞内タンパク質分解機構のひとつであるオートファジーにおける重要な分子であることがわかっている。しなしながら本研究対象の残りの5家系にはこの遺伝子に変異は同定されていないため、最終的に原因と断定できなかった。また非常に稀であるがアジア人が同じレアバリアントをもっていることがデータベース検索により明らかになった。そこでこのレアバリアントが疾患原因となるか否かを明らかにする目的で、優性遺伝性PDバンク約450家系についてこの遺伝子のシーケンス解析を実施した結果、新たに6家系の優性遺伝性PDからアミノ酸置換をともなうレアバリアントを見出した。このうち3種類はこれまで報告されていない新規レアバリアントであり、4種類はアミノ酸置換予測オンラインツールで病的と判定された。この遺伝子にレアバリアントをもつPDはほとんどが50歳以下発症であり、この遺伝子は若年発症優性遺伝性PDの新規原因遺伝子である可能性が高いことが明らかになった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究成果により、PDとRPを合併する家系の原因遺伝子を1種類単離することに成功し、この遺伝子が若年発症優性遺伝性PDの新規原因遺伝子であることを明らかにした。今後孤発性PDの発症感受性遺伝子となり得るかを検証する。一方RPについては分担研究者と共同して遺伝性眼疾患のゲノムバンクから症例を抽出しシーケンス解析を実施し、この遺伝子がRPの原因となり得るか検討する。すでに同定されたレアバリアントについて、細胞モデルを用いてオートファジーに影響するか否かを共同研究として実施する予定で、すでに共同研究先との打ち合わせが完了している。iPS細胞に関しては今年度レアバリアントを同定した6症例のうち、来年度細胞モデルを用いた病態生理解析で表現型が確認された症例についてインフォームド・コンセントを得たのち採血しiPS細胞を樹立する予定である。
|
| Causes of Carryover |
COVID-19感染拡大により4月-6月は在宅勤務となり、ウエット実験が実施できなかったため。国際会議がオンラインとなり計画していた海外出張が中止となったため。
|
-
-
-
-
[Journal Article] Shared Metabolic Profile of Caffeine in Parkinsonian Disorders2020
Author(s)
Takeshige‐Amano Haruka、Saiki Shinji、Fujimaki Motoki、Ueno Shin‐Ichi、Li Yuanzhe、Hatano Taku、Ishikawa Kei‐Ichi、Oji Yutaka、Mori Akio、Okuzumi Ayami、Tsunemi Taiji、Daida Kensuke、Ishiguro Yuta、Imamichi Yoko、Nanmo Hisayoshi、Nojiri Shuko、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
-
Journal Title
Movement Disorders
Volume: 35
Pages: 1438～1447
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
