2020 Fiscal Year Research-status Report
疾患コホートを用いた22q11.2欠失症候群の表現型の追跡とゲノムバリアント探索
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19K08044
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小川 しおり 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (60814150)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森川 真子 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (60783305)
岡田 俊 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 知的・発達障害研究部, 部長 (80335249)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 22q11.2欠失症候群 / 精神医学的併存症 / ゲノムバリアント / 疾患コホート / 前方視的追跡 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では口唇口蓋裂の総合的治療のため愛知学院大学歯学部を受診し、22q11.2欠失症候群を認める患者について、名古屋大学大学院医学系研究科精神医学・親と子どもの心療科分野にて中間表現型を含めた長期追跡を行う。神経発達症や精神疾患につき臨床心理士と精神科医によるスクリーニングおよび経過観察が早期介入と予後改善に寄与することを実証するものである。さらに全ゲノム解析によって遺伝子の欠損した領域と精神症状との相関を多数例で分析する。
FISH法およびアレイCGH法を用いて22q11.2欠失症候群の確定診断を受け2019年12月までにベースライン評価を行った15例（男児8例、女児7例、平均年齢8.6歳）の結果解析から、心疾患、咽頭・口蓋形成異常、耳鼻科系疾患、泌尿器系疾患などの身体合併症に加えて、知的能力および適応機能は全体の8割で平均水準を下回っていた。養育者からの聞き取りで評価を行う自閉症診断面接評価（ADI-R）では自閉スペクトラム症（ASD）診断閾値に達しないが、自閉症診断観察尺度（ADOS-2）による横断像では80％がASD特性を示し、日本版感覚プロファイル（SP）にて感覚特性を高率（93.3％）に示した。そのうち86.7％は感覚処理の「低登録（消極的反応・高閾値）」タイプに該当し、味や痛み、触覚などの五感が鈍く、反応が遅い傾向を示すとともに、他の感覚特性との重複も40％でみられた。ASD特性だけでなく、原疾患に起因する発語・聴覚障害も関わっていることが示唆される。そのため個別や集団での言語聴覚療法やソーシャルスキルトレーニング等の支援の有用性が期待される。また今後の追跡調査において、知的能力がキャッチアップするかどうか、適応行動の改善がみられるか、精神症状の出現・悪化はないかといった推移について入念な評価を継続する必要がある。上記につき2020年11月に学会発表を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
患者のファーストタッチとしての受け入れ機関である愛知学院大学歯学部・言語治療外来部門に口唇口蓋裂の治療のため受診する患者のうち、本研究の対象者には研究内容につき説明・同意のもと患者コホートの組み入れを行っている。リクルート担当者の一時交代・引き継ぎのため新規対象者の組み入れ数が当初の予想を下回ったことに加え、その後のCOVID-19パンデミック下での受診控え、医療機関側の通常診療体制縮小の影響も受けたため、状況を見ながら更なる組み入れ推進を図る。
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| Strategy for Future Research Activity |
すでにコホート登録している16名の被検者のうち2回目のフォローアップ評価の対象時期に該当する14名について、来院スケージュールを調整し、面接および検査バッテリー実施を進めている。精神症状の評価には一般精神医学面接による疾患の抽出に加え、8種類の定量的検査法を施行する。いずれも本人・養育者からの聞き取り、行動観察、構造化面接により臨床所見に基づいたスコアを算出しカットオフ値と比較するものである。9名についてはフォローアップ1回目を終了、5名は今年度実施予定である。
並行して唾液サンプルから抽出したゲノムDNA（患者、両親のトリオサンプル）を用いてCGH（comparative genomic hybridization）解析を行い、全ゲノム解析により欠失部位の詳細な同定とその他のバリアントの確認を行う。De novoバリアント（患者のみが持っていて両親にはない新規バリアント）であることが確認できれば、その変異が発症に関与していることの強い証左になる。2回目のフォローアップ結果について今年度内の学会発表に備える。
症例数拡大・コホート充実のため、引き続き当事者側へ研究参加によるメリットを伝えるなど啓蒙活動（家族会での講演、会報・ホームページ等での周知）を行う。COVID-19感染拡大防止に配慮したうえで安心して受診し研究参加できるようセッティングの工夫（受診時間帯や使用する診察室の調整など）を行う。
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| Causes of Carryover |
COVID-19への感染の懸念からの受診控えや医療機関の一般診療機能の縮小傾向などの影響により、すでに登録されている患者のフォローアップ評価のための来院調整に困難をきたしたこと、さらに新規患者のコホート組み入れが進まなかったことが理由として挙げられる。今後の新規および継続ケースの検査および学会発表準備に必要な経費として執行する。
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[Journal Article] Effect of intranasal oxytocin on the core social symptoms of autism spectrum disorder: a randomized clinical trial2020
Author(s)
Yamasue H, Okada T, Munesue T, Kuroda M, Fujioka T, Uno Y, Matsumoto K, Kuwabara H, Mori D, Okamoto Y, Yoshimura Y, Kawakubo Y, Arioka Y, Kojima M, Yuhi T, Owada K, Yassin W, Kushima I, Benner S, Ogawa N, Eriguchi Y, Kawano N, Uemura Y, Yamamoto M, Kano Y, Kasai K, Higashida H, Ozaki N, Kosaka H
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Journal Title
Molecular Psychiatry
Volume: 25
Pages: 1849～1858
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia2020
Author(s)
Ishizuka K, Yoshida T, Kawabata T, Imai A, Mori H, Kimura H, Inada T, Okahisa Y, Egawa J, Usami M, Kushima I, Morikawa M, Okada T, Ikeda M, Branko A, Mori D, Someya T, Iwata N, Ozaki N.
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Journal Title
Journal of Neurodevelopmental Disorders
Volume: 12
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Rare single-nucleotide DAB1 variants and their contribution to Schizophrenia and autism spectrum disorder susceptibility2020
Author(s)
Nawa Y, Kimura H, Mori D, Kato H, Toyama M, Furuta S, Yu Y, Ishizuka K, Kushima I, Aleksic B, Arioka Y, Morikawa M, Okada T, Inada T, Kaibuchi K, Ikeda M, Iwata N, Suzuki M, Okahisa Y, Egawa J, Someya T, Nishimura F, Sasaki T, Ozaki N.
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Journal Title
Human Genome Variation
Volume: 7
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Postoperative improvement of executive function and adaptive behavior in children with intractable epilepsy2020
Author(s)
Ueda R, Kaga Y, Kita Y, Tanaka M, Iwasaki M, Takeshita E, Shimizu-Motohashi Y, Ishiyama A, Saito T, Nakagawa E, Sugai K, Sasaki M, Okada T, Inagaki M.
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Journal Title
Brain Dev.
Volume: 2
Pages: 280-287
DOI
Peer Reviewed
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