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2019 Fiscal Year Research-status Report

化学放射線耐性を生む食道癌ゲノム・免疫応答のクローン進化の解明

Research Project

Project/Area Number 19K08123
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

平田 秀成  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90721267)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 新井田 厚司  東京大学, 医科学研究所, 講師 (00772493)
吉武 忠正  九州大学, 医学研究院, 講師 (40452750)
松本 圭司  九州大学, 医学研究院, 助教 (40467907)
浅井 佳央里  九州大学, 大学病院, 助教 (40635471)
鶴丸 大介  九州大学, 大学病院, 助教講師 (90419565)
西牟田 雄祐  九州大学, 大学病院, 医員 (10635220)
塩山 善之  九州大学, 医学研究院, 教授 (10323304)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords化学放射線療法 / クローン進化 / 免疫ゲノミクス / 食道癌
Outline of Annual Research Achievements

食道癌に対する化学放射線治療(CRT)は高頻度に再発し、耐性メカニズムの解明は喫緊の課題である。再発のドライバーとなる耐性クローンを捉えるため、特に治療耐性機構に関与すると想定される食道癌ゲノム異常の時空間的な不均一性と腫瘍免疫応答に着目し、検討する。
①食道癌ゲノムと②腫瘍免疫応答の腫瘍内多様性の変遷(CRT前~再発)を次世代シーケンサーで評価し、両者を統合解析する。ゲノム変異・免疫微小環境の相互作用を時空間で解析し、CRT後に遺残した耐性クローンが再増殖・再発に至る「クローン進化」の様相を明らかにする。
現時点で原発巣ならびに局所再発病変を経時的に複数サンプリングし、各検体における全エキソンシークエンス)を実施した。ペアの正常組織として、食道正常粘膜は一見正常でもゲノム変異を蓄積していることが報告されているため、各症例の末梢血を採取し、DNAを抽出した。全エキソンシークエンスのベイトはアジレント社のSureSelect V5 + Regulatoryを用い、マッピングを行い、遺伝子変異の同定を行った。ゲノム変異の検出ならび各症例のHLAタイピングを行い、変異のうち抗原提示される腫瘍特異的変異抗原(ネオアンチゲン)を推定した。ネオアンチゲンのうち特に高発現のものを検出するために、全エキソンシークエンスを実施しものと同一検体よりRNAを抽出し、RNAseqも実施予定である。
CRT耐性クローンの起源や特徴、再発に至るメカニズムを解明することで、治療標的を発見し、CRT耐性克服につなげたい。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

治療耐性クローンが有するゲノム異常およびネオアンチゲンを捉えるために、食道癌原発巣および化学放射線治療後の局所再発病変の経時的なサンプリングを実施した。特に治療耐性機構に関与すると想定される遺伝子異常の腫瘍内不均一性に着目し、検討している。現在までに根治的化学放射線治療を完遂し、局所再発を来した症例の腫瘍組織を複数サンプリングした。各検体よりDNA・RNAの抽出、全エキソンシークエンスを実施し、ゲノム異常の検出およびHLAタイピング、抗原提示されるネオアンチゲンを推定した。従って研究計画はおおむね順調に進展していると自己点検による評価をした。

Strategy for Future Research Activity

治療後再発食道癌ゲノムの不均一性および腫瘍免疫応答を統合解析する。RNAシークエンスを行い、ゲノム変異のうち抗原提示されるネオアンチゲンの発現量を評価する。化学放射線治療後に遺残または新たに獲得されるゲノム変異・ネオアンチゲンを検討し、治療抵抗性との関連を検討する。

Causes of Carryover

当該年度で実施できなかったRNAシークエンス費として次年度に使用予定である。

  • Research Products

    (4 results)

All 2019

All Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results)

  • [Presentation] 化学放射線治療耐性を生む食道扁平上皮癌ゲノムのクローン進化の解析2019

    • Author(s)
      平田 秀成, 新井田 厚司, 増田 隆明, 塩山 善之, 森田 勝, 本田 浩, 藤 也寸志, 三森 功士
    • Organizer
      第73回日本食道学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Clonal evolution in relapsed esophageal cancer following chemoradiotherapy2019

    • Author(s)
      平田 秀成, 新井田 厚司, 塩山 善之, 三森 功士
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] Mutational dynamics and clonal evolution in esophageal cancer following chemoradiotherapy2019

    • Author(s)
      Hirata H, Niida A, Shioyama Y, Mimori K.
    • Organizer
      日本放射線影響学会第62回大会
    • Invited
  • [Presentation] がんゲノム医療・トランスレーショナルリサーチがもたらす放射線治療の展望2019

    • Author(s)
      平田秀成
    • Organizer
      日本放射線腫瘍学会第32回学術大会
    • Invited

URL: 

Published: 2021-01-27  

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