PD-ECGF targeted tumor treatment with new At-211 radiolabeled uracil derivatives

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08180
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 西嶋 剣一 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 講師 (60364254)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 東川 桂 北海道大学, アイソトープ総合センター, 助教 (10756878) ; 粟生木 美穂 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 助手 (10783227) ; 久下 裕司 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958) ; 趙 松吉 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (80374239)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 治療用放射性薬剤 / 癌 / チミジンホスホリラーゼ

Outline of Annual Research Achievements

我々は腫瘍の血管新生、浸潤、転移と関連がある血管新生因子（PD-ECGF）を標的とした新規腫瘍診断薬剤について系統的に研究し、PD-ECGFに高い親和性を有するI-123標識IIMUを開発した。福島県県立医科大学は、中型サイクロトロンを有し、近年治療用放射性核種として盛んに用いられているα線放出核種At-211の製造を達成し安定的に実験に供給している。本研究の目的は、腫瘍診断薬剤を目的に開発した化合物IIMUを治療用放射性薬剤At-211標識AIMUへの展開を目指すことである。本研究課題では、1）At-211標識法の確立：本学で製造されるAt-211溶液を用い、At-211標識AIMUの合成条件の最適化、2）培養細胞を用いた検討：細胞へのAt-211標識AIMUの取り込みを確認、異なる放射能量のAt-211標識AIMUを培養細胞に添加し、細胞の生死判定を評価、3）動物を用いた検討：正常および腫瘍移植マウスにAt-211標識AIMUを投与し、体内動態および治療効果を検証する。以上の検討によりAt-211標識AIMUの治療用放射性薬剤としての可能性を模索することとした。
本年度は、昨年度に引き続き1）At-211標識法の確立を目指した実験した。低放射能濃度のAt-211溶液を用いて、基礎検討を実施した結果、HPLC分析によりウラシル骨格にAt-211が結合したと考えられるピークやその他の不明ピークを複数認めた。今後の細胞および動物実験を考え、放射能および放射能濃度の高いAt-211溶液を用い同様の標識条件にて合成したとろ、再現性が得られない結果となった。またAt-211は安定同位体が存在しないため、目的物の標品化合物が存在しない。そのため得られた標識体が本当に目的とする化合物であるかをLC-MSMSを用いて同定することを開始し、分析条件を検討した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

高放射能および高放射能濃度のAt-211溶液を用いた標識合成に関して再現性が得られていない。引き続き目的とするAt-211標識体の合成条件の最適化を検討している。さらには再現性が得られない結果に関してその究明に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

引き続き標識合成検討を行うが、低い放射能濃度で得られたAt-211標識体での細胞実験を進めていく。また分担者が所属する北海道大学において標識合成および細胞実験を行うため、半減期約7時間であるAt-211を北海道大学へ輸送（譲渡）を複数回行う。

Causes of Carryover

物品費については、細胞および動物の購入がなかったためその使用が減ったが、翌年度については細胞および動物実験を計画しており、計画的に使用する。
旅費については、新型コロナウイルの影響により情報収集のため参加予定であった学会が中止（Web）になったため、旅費が減ったことによる。旅費については翌年度分についても、学会等の中止により旅費の使用が減ると考えられるが、分担者が所属する北海道大学に複数回At-211を輸送する費用に充て、計画的に使用する。

Research Products

• [Journal Article] Preliminary Evaluation of Astatine-211-Labeled Bombesin Derivatives for Targeted Alpha Therapy (2020)
  • Author(s): Aoki Miho、Zhao Songji、Takahashi Kazuhiro、Washiyama Kohshin、Ukon Naoyuki、Tan Chengbo、Shimoyama Saki、Nishijima Ken-ichi、Ogawa Kazuma
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 68 Pages: 538～545
  • DOI: 10.1248/cpb.c20-00077
• [Journal Article] Possibility of cancer-stem-cell-targeted radioimmunotherapy for acute myelogenous leukemia using 211At-CXCR4 monoclonal antibody (2020)
  • Author(s): Oriuchi Noboru、Aoki Miho、Ukon Naoyuki、Washiyama Kohshin、Tan Chengbo、Shimoyama Saki、Nishijima Ken-ichi、Takahashi Kazuhiro、Ito Hiroshi、Ikezoe Takayuki、Zhao Songji
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63557-9
• [Journal Article] Biodistribution and internal radiation dosimetry of a novel probe for thymidine phosphorylase imaging, [123I]IIMU, in healthy volunteers (2020)
  • Author(s): Watanabe Shiro、Nishijima Ken-ichi、Okamoto Shozo、Magota Keiichi、Hirata Kenji、Toyonaga Takuya、Shiga Tohru、Kuge Yuji、Tamaki Nagara
  • Journal Title: Annals of Nuclear Medicine Volume: 34 Pages: 595～599
  • DOI: 10.1007/s12149-020-01469-4
• [Presentation] [211At]MABG注射液の品質試験：LCMSを用いた確認試験法の開発 (2021)
  • Author(s): 西嶋 剣一、粟生木 美穂、城寶 大輝、鷲山 幸信、佐々木 茂範、望月 一優、塩入 大護、髙橋 和弘
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] Feasibility of cancer stem cells-targeted radioimmunotherapy for acute myelogenous leukemia with 211At-CXCR4 monoclonal antibody. (2020)
  • Author(s): Oriuchi N, Aoki M, Ukon N, Washiyama K, Shimoyama S, Nishijima K, Takahashi K, Ito H, Ikezoe K, Zhao S
  • Organizer: 2020米国核医学・分子イメージング学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 色細胞腫モデルにおける211At-MABGと 131I-MIBGの抗腫瘍効果および暗線性の比較 (2020)
  • Author(s): Yoshinaga K, Zhao S, Washino K, Aoki M, Nishijima K, Shimoyama S, Ukon N, Gao F, Washiyama K, Ito N, Yoshioka N, Tamura N, Takahashi K, Higashi T, Ito H
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] Effects and safety of alpha-emitting meta-211At-astato-benzylguanidine (211At-MABG) compared with 131I-meta-iodobenzylguanidine (131I-MIBG) on tumor growth suppression in a pheochromocytoma mouse model. (2020)
  • Author(s): Zhao S, Yoshinaga K, Washino K, Aoki M, Nishijima K, Shimoyama S, Ukon N, Gao F, Washiyama K, Ito N, Yoshioka N, Tamura N, Takahashi K, Higashi T, Ito H
  • Organizer: 2020米国核医学・分子イメージング学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 正常マウスにおける211At-MABGの毒性評価 (2020)
  • Author(s): 趙松吉, 吉永恵一郎, 粟生木美穂, 右近直之, 下山彩希, 西嶋剣一, 鷲山幸信, 鷲野弘明, 高橋和弘, 東達也, 伊藤浩
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 正常マウスにおける211At-MABGの 血液毒性の用量反応関係 (2020)
  • Author(s): 鷲野弘明, 趙 松吉, 下山彩希, 吉岡菜穂, 伊東奈津江, 粟生木美穂, 右近直之, 吉永恵一郎, 高橋和弘, 伊藤 浩, 東 達也
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] コンパニオン診断薬としての123I-MIBGから推定した211At-MABGの線量評価検討 (2020)
  • Author(s): 右近直之, 趙松吉, 鷲野弘明, 吉永恵一郎, 粟生木美穂, 西嶋剣一, 鷲山幸信, 織内昇, 高橋和弘, 東達也, 伊藤浩
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会