2021 Fiscal Year Research-status Report
Development of treatment for autism spectrum disorder relating with oxytocin and miRNA
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19K08258
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
山形 崇倫 自治医科大学, 医学部, 教授 (00239857)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 自閉スペクトラム症 / Rett症候群 / MECP2重複症候群 / miRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉スペクトラム症(ASD)および関連疾患のRett症候群／MECP2重複症候群の病因、病態の解明と、治療法開発を目的としている。
(1)これまで、ASD等の発達障害の病因・病態を解明するため、発達障害患者に対して病因遺伝子を同定し、機能解析等を行ってきた。病因遺伝子解析継続し、21年度はaCGHおよび全エクソーム解析を10例に実施し、3例で候補遺伝子が検出された。現在、病因であることの確認中である。また、患者で変異が検出された概日リズム関連遺伝子Timelessのノックアウトマウス解析で、社会性の障害が示された。概日リズムと自閉スペクトラム症の関連を示す結果で、報告準備中である。
(2) 治療法開発研究
① オキシトシン神経系を賦活する治療候補薬の臨床研究を開始したが、新型コロナウィルスの影響でリクルート困難なため中断していた。現在、再開準備中である。
② miRNAを用いた遺伝子治療法開発: 治療法開発研究対象として、Rett症候群の病因遺伝子MECP2を選択した。MECP2は機能低下でRett症候群を、重複でMECP2重複症候群を発症するため、遺伝子治療開発には、発現量の制御が必要である。MECP2は、多数のmiRNAにより発現制御されており、miRNAは遺伝子発現調節候補となる。データベースで、MECP2を制御している、あるいは関連が推定されるmiRNAを50個選択し、MECP2重複症候群患者繊維芽細胞およびiPS細胞から分化させた神経細胞に導入した所、多くのmiRNAがMECP2発現を低下させた。MECP2重複症候群の治療法として有望であり、他の遺伝子への作用等確認し、治療薬として使用可能なmiRNAを選択していく。さらに、Rett症候群とMECP2重複症候群患者のiPS細胞を確立しており、神経細胞への分化と、神経オルガノイド作製し、治療法開発していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オキシトシン作動薬の臨床研究は、コロナウィルスのため、リクルート、定期通院が困難な状況もあり、中断していた。
しかし、他の、患者の変異解析は継続され、候補遺伝子のノックアウトマウス解析、miRNA解析等では、有望な結果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 病因解明研究
aCGH、ASD候補遺伝子のパネル解析、エクソーム解析を行い、候補遺伝子が複数挙げられ、疾患との関連が確認された遺伝子が複数同定され、結果を報告し、一つの目標を達成したが、解析は継続していく。現在抽出されている、および今後同定されることが期待される候概日リズム関連、シナプス関連等の補遺伝子について、他の患者での変異解析、培養細胞を用いた機能解析等により、関連性を確定していく。
(2) 治療法開発研究
オキシトシン神経系を賦活する治療候補薬の臨床研究では、再開の準備が出来ており、新型コロナウィルスが落ち着き次第、被験者のリクルートを再開する。
ASDの治療法解析のモデルとなる、Rett症候群／MECP2重複症候群の治療法解析では、発現低下、増加とも機能障害を起こすため、一定の発現レベルにとどめなければならない。そのために、重複症候群では、miRNAを用いた発現抑制を試みる。Rett症候群では、AAVベクターでMECP2遺伝子導入とともに、miRNA等を用いた発現調節を試みていく。また、ゲノム編集機構を応用した、特定の遺伝子配列に結合するがDNAを切断しない、CRISPR-dCasシステムを用いて、MECP2の発現調節することも試みていく。解析は、iPS細胞から分化させた神経細胞や脳オルガノイドを用い、モデルマウス等で確認する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウィルスの影響により、治療薬の臨床研究が実施出来なかったこと、受診控え等により、患者の遺伝子解析実施機会が減少したこと等により、研究の進展が遅れた。
今後、臨床研究での唾液でのオキシトシン等の測定キット購入、全エクソーム解析等による遺伝子解析を進めていくことで、2022年度に使用する。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Valine metabolites analysis in ECHS1 deficiency2021
Author(s)
Kuwajima M、Kojima K、Osaka H、Hamada Y、Jimbo E、Watanabe M、Aoki S、Sato-Shirai I、Ichimoto K、Fushimi T、Murayama K、Ohtake A、Kohda M、Kishita Y、Yatsuka Y、Uchino S、Mimaki M、Miyake N、Matsumoto N、Okazaki Y、Ogata T、Yamagata T、Muramatsu K
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Journal Title
Molecular Genetics and Metabolism Reports
Volume: 29
Pages: 100809～100809
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Gene therapy of genetic neurological disorders2021
Author(s)
Osaka H,Nakamura S,Kurokawa Y,Kojima K, Miyauchi A,Muramatsu K,Jimbo E,Nakajima T,Mizukami H,Muramatsu SI,Yamagata T
Organizer
第27回日本遺伝子細胞治療学会
Invited
