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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Development of treatment for autism spectrum disorder relating with oxytocin and miRNA

Research Project

Project/Area Number 19K08258
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

山形 崇倫  自治医科大学, 医学部, 客員教授 (00239857)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2024-03-31
Keywords自閉スペクトラム症 / MECP2 / MECP2重複症候群 / Rett症候群 / miRNA / 遺伝子治療
Outline of Annual Research Achievements

自閉スペクトラム症(ASD)等の神経発達症と関連疾患のRett症候群/MECP2重複症候群の病態解析と治療開発研究を行った。治療開発として、オキシトシン神経系を賦活する機能性糖質のASDと肥満に対する効果と、MECP2関連疾患のmiRNAを用いた治療や遺伝子治療を検討している。
機能性糖質の臨床研究は、治療薬群と非治療薬群の二重盲検試験実施後、治療群と非治療群を交代して実施した。10名治療実施し、2024年6月にキーオープンの予定である。大きな有害事象はなく、有効性が示されれば、治験に進む予定である。
MECP2発現を抑制するmiRNA同定研究を行った。検索アルゴリズムでMECP2抑制の可能性が高く、他遺伝子に作用する可能性が低いものなど、50種類のmiRNAを選択し、培養神経細胞でスクリーニングした。ヒトとマウス両方でMECP2発現を0.5-0.8程度抑制するmiRNAを4個選択し、MECP2重複症候群モデルマウスの海馬由来神経細胞とヒトiPS細胞由来神経細胞で、Mecp2発現をそれぞれ60-84%に抑制することを確認した。しかし、神経細胞と神経芽細胞でも作用の程度が異なることも示され、さらに、網羅的にオフターゲット作用を確認しており、治療薬候補miRNA選択を進めていく。
低発現で神経細胞特異的に発現するsynIプロモーターを用いたMECP2導入ベクター(AAV9)を作製し、Rett症候群モデルマウス大槽に注入し、治療効果を確認した。オスマウスでは生存期間が80日から100-120日間、さらにそれ以上の長期生存例も得られた。ヘテロのメスでは、1年間観察し、運動機能改善等の効果が明らかになった。さらに解析を進め、治療薬として確立していく。同時にdCasシステムを用い、不活化されている正常MECP2の活性化による治療も進めている。

  • Research Products

    (4 results)

All 2024 2023

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Apomorphine is a potent inhibitor of ferroptosis independent of dopaminergic receptors2024

    • Author(s)
      Miyauchi Akihiko、Watanabe Chika、Yamada Naoya、Jimbo Eriko F.、Kobayashi Mizuki、Ohishi Natsumi、Nagayoshi Atsuko、Aoki Shiho、Kishita Yoshihito、Ohtake Akira、Ohno Nobuhiko、Takahashi Masafumi、Yamagata Takanori、Osaka Hitoshi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 14 Pages: 4820

    • DOI

      10.1038/s41598-024-55293-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Unfavorable switching of skewed X chromosome inactivation leads to Menkes disease in a female infant2024

    • Author(s)
      Matsumoto Ayumi、Kano Shintaro、Kobayashi Natsumi、Matsuki Mitsuru、Furukawa Rieko、Yamagishi Hirokazu、Yoshinari Hiroki、Nakata Waka、Wakabayashi Hiroko、Tsuda Hidetoshi、Watanabe Kazuhisa、Takahashi Hironori、Yamagata Takanori、Matsumura Takayoshi、Osaka Hitoshi、Mori Harushi、Iwamoto Sadahiko
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 14 Pages: 440

    • DOI

      10.1038/s41598-023-50668-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development of emotion comprehension in children with autism spectrum disorder and Williams syndrome2023

    • Author(s)
      Ikeda Ayaka、Hakuno Yoko、Asada Kosuke、Ikeda Takahiro、Yamagata Takanori、Hirai Masahiro
    • Journal Title

      Autism Research

      Volume: 16 Pages: 2378~2390

    • DOI

      10.1002/aur.3053

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Gene therapy for Niemann-Pick disease type C1 (NPC1) using AAV.GTX-NPC1.2023

    • Author(s)
      Karin Kojima, Yoshie Kurokawa, Chika Watanabe, Takanori Yamagata.
    • Organizer
      第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会 シンポジウムGenetic Diseases
    • Invited

URL: 

Published: 2024-12-25  

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