2019 Fiscal Year Research-status Report
The effect of intracardiac mechanical stress on fetal heart maturation in mammals
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19K08343
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| Research Institution | National Center for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
三好 剛一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 臨床研究センター, 上級専門職 (70626697)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細田 洋司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40359807)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 胎児心不全 / 胎児心疾患 / 心臓成熟 / 小動物用超音波高解像度イメージング / 遺伝子発現解析 / PDE5阻害剤 / マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳動物において、メカニカルストレスの変化と胎児心臓の分化・成熟の関係については十分検討されていない。本研究では、2系統の胎児心室形成障害マウスの心臓発生過程について、小動物用高解像度超音波イメージングシステムによる血行動態解析法及び組織学的な心筋の分化・成熟の評価法を確立し、心臓発生において心形態異常や心機能低下による心室へのメカニカルストレスの変化が心筋細胞の増殖及び分化に与える影響や分子機構を明らかにすることを目的としている。
初年度は、2系統の胎児心室形成障害マウスを用いて、小動物用高解像度超音波イメージングシステムによる血行動態解析及び組織学的解析を実施した。
1．Hey2ホモ接合型欠損マウス胎仔において心室中隔欠損症及び右室低形成を呈し、胎齢と共に左室拡大の進行、両心室の収縮能の低下を認め、一部で胸水貯留が確認された。以上より、胎児心不全モデルマウスとして応用が可能と考えられた。野生型に比べて胎生後期まで心筋細胞分裂像が認められ、心腔内メカニカルストレスの変化による心筋細胞の増殖期延長が示唆された。同マウスを用いて、PDE5阻害剤の経胎盤的投与による胎仔胎盤循環への効果を検討した。PDE5阻害剤投与によって、胎仔の左室拡張末期面積及び拡張能に変化はなかったが、左室収縮能の有意な改善を認めた。PDE5阻害剤の胎仔心筋への直接作用が示唆された。また、治療効果はPDE5阻害剤の低用量群のみで確認され、有効な治療域があることが推察された。
2．拡張型心筋症モデルマウスの胎仔において、同様に解析を行った。胎生期より両心室の心筋壁の菲薄化が確認されたが、心拡大はなく、両心室の機能も保たれており、胎児心不全モデルマウスとしての応用は難しいと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
年度の途中で、研究代表者の国立成育医療研究センターへの異動があり、実験時間が一時的に減少したが、分担研究者のサポートを得ることで、研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
小動物用超音波イメージングシステムにより、従来困難であったマウス胎仔心臓の機能的評価がリアルタイムに可能であった。拡張型心筋症モデルマウスは、胎生期には心不全を呈さなかったが、Hey2ホモ接合型欠損マウス胎仔は、胎児心不全モデルマウスとして応用が可能と考えられた。
次年度は、Hey2ホモ接合型欠損マウス胎仔を用いて、心筋シングルセルRNA-seq解析とサルコメア構造解析を組み合わせることによって、心臓発生における心筋細胞の分化・成熟に関わる分子機構を明らかにする。さらに、心収縮能改善薬に対する胎仔心室機能の反応性と心筋細胞の遺伝子発現や形態変化との関連性も併せて解析することにより、心臓発生及び胎児心不全の解明を進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
年度の途中で、研究代表者の国立成育医療研究センターへの異動があり、実験時間が一時的に減少したことにより、次年度使用額が生じた。
次年度は、遺伝子発現解析が主体となるため、未使用分は主に物品費（試薬代）として使用する予定である。
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| Remarks |
2020年3月2日 国立循環器病研究センターより研究成果をプレスリリース
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Research Products
(27 results)
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[Journal Article] Plasma natriuretic peptide levels reflect the status of the heart failure in fetuses with arrhythmia.2020
Author(s)
Miyoshi T, Hosoda H, Kurosaki K, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N.
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Journal Title
The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine
Volume: －
Pages: －
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Antenatal therapy for fetal supraventricular tachyarrhythmias: multicenter trial.2019
Author(s)
Miyoshi T, Maeno Y, Hamasaki T, Inamura N, Yasukochi S, Kawataki M, Horigome H, Yoda H, Taketazu M, Nii M, Hagiwara A, Kato H, Shimizu W, Shiraishi I, Sakaguchi H, Ueda K, Katsuragi S, Yamamoto H, Sago H, Ikeda T; the Japan Fetal Arrhythmia Group.
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Journal Title
Journal of the American College of Cardiology
Volume: 74
Pages: 874-885
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Predicting postpartum cardiac events in pregnant women with complete atrioventricular block.2019
Author(s)
Nakashima A, Miyoshi T, Kamiya CA, Nishio M, Horiuchi C, Tsuritani M, Iwanaga N, Katsuragi S, Neki R, Ikeda T, Yoshimatsu J.
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Journal Title
Journal of Cardiology
Volume: 74
Pages: 347-352
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Maternal and fetal outcomes in pregnancy complicated with Eisenmenger syndrome.2019
Author(s)
Katsurahgi S, Kamiya C, Yamanaka K, Neki R, Miyoshi T, Iwanaga N, Horiuchi C, Tanaka H, Yoshimatsu J, Niwa K, Takagi Y, Ogo T, Nakanishi N, Ikeda T.
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Journal Title
Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology
Volume: 58
Pages: 183-187
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study.2019
Author(s)
Miyoshi T, Oku H, Asahara S, Okamoto A, Kokame K, Nakai M, Nishimura K, Otsuka F, Higashiyama A, Yoshimatsu J, Miyata T.
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 109
Pages: 641-649
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Tadalafil treatment in mice for preeclampsia with fetal growth restriction has neuro-benefic effects in offspring through modulating prenatal hypoxic conditions.2019
Author(s)
Tachibana R, Umekawa T, Yoshikawa K, Owa T, Magawa S, Furuhashi F, Tsuji M, Maki S, Shimada K, Kaneda MK, Nii M, Tanaka H, Tanaka K, Kamimoto Y, Kondo E, Kato I, Ikemura K, Okuda M, Ma N, Miyoshi T, Hosoda H, Endoh M, Kimura T, Ikeda T.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Pages: 234
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pregnancy Outcomes and Mid-term Prognosis in Women after Arterial Switch Operation for Dextro - transposition of the Great Arteries -Experiences in a tertiary hospital and review of literature-.2019
Author(s)
Horiuchi C, Kamiya CA, Ohuchi H, Miyoshi T, Tsuritani M, Iwanaga N, Neki R, Niwa K, Kurosaki K, Ichikawa H, Ikeda T, Yoshimatsu J.
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Journal Title
Journal of Cardiology
Volume: 73
Pages: 247-254
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study.2019
Author(s)
Miyoshi T, Oku H, Asahara S, Okamoto A, Kokame K, Nakai M, Nishimura K, Otsuka F, Higashiyama A, Yoshimatsu J, Miyata T.
Organizer
Congress of International Society on Thrombosis and Hemostasis
Int'l Joint Research
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