2021 Fiscal Year Annual Research Report
新規肝癌動物モデルとヒトNASH肝癌臨床検体を用いたNASH発癌機構の解明
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19K08460
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
石毛 和紀 筑波大学, 医学医療系, 客員研究員 (20597918)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | NASH / 肝癌 / p62 / Nrf2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
p62およびNrf2遺伝子二重欠失（DKO）マウスは，高脂肪食摂餌で重症NASHと，39%に肝癌を発症した．DKOマウスをベースに，肝細胞，脂肪細胞またはマクロファージにのみp62を発現する組織細胞特異的p62レスキューマウスを作製した．肝細胞のp62レスキューはNASHの炎症線維化を抑制し，肝癌の発症を14%に低下させた．ヒトNASH肝癌臨床標本についてNRF2とKEAP1の免疫染色を行い，患者情報との相関解析を行った．非癌部のNRF2の染色強度と核への局在は，肝炎症，線維化と関連したが，KEAP1の発現強度はそれらと相関せず，また，NRF2の発現との関連も認められなかった．癌部のNRF2発現強度と局在は，病理学的悪性度や大きさと相関しなかった．p62およびNrf2はNASH進展と肝癌発症に対して防御的に機能すると推測された．
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は，単純性脂肪肝から発生し，肝硬変，肝癌へ進行する致死的疾患である．しかし，その発症機序は完全には解明されておらず，NASH進行および肝癌発生を阻止するための薬物治療も確立していない．本研究は，DKOマウスに高脂肪食を摂餌させることにより，ヒトNASHおよび肝癌に類似する新規モデルを作製し，NASH肝発癌のメカニズムにp62やNrf2が関与する可能性を示唆し，今後の肝癌発症機序の解明に寄与すると考えられる．また，基礎と臨床の両面から，肝細胞のp62とNrf2がNASHと肝癌に対して防御的な役割を果たすことを見出したことにより，これらの分子が新しいNASHの治療標的と成り得る可能性を示した点で，将来的なNASH治療開発のための研究として意義が大きい．
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