2021 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic development targeting molecular basis of dilated-phase hypertrophic cardiomyopathy
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19K08489
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
肥後 修一朗 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (00604034)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
彦惣 俊吾 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (30423164)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肥大型心筋症 / 疾患iPS細胞 / ゲノム編集 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、重症心不全を呈した拡張相肥大型心筋症症例において、トロポニンT遺伝子のヘテロ接合型Δ160E変異を同定した。本症例よりiPS細胞を樹立し（ヘテロ接合型Δ160E-iPS細胞）、ゲノム編集を用いてΔ160E変異を正常に修復したiPS細胞（野生型iPS細胞）、及びホモ接合型にΔ160E変異を導入したiPS細胞（ホモ接合型Δ160E-iPS細胞）を作成した。これら遺伝子背景が同一のアイソジェニックiPS細胞を心筋に分化させ解析したところ、トロポニンTΔ160E変異はカルシウム動態の異常を来し、特にサルコメア局所でのカルシウム濃度の減衰時間を延長させることが明らかとなった。モーションベクトル解析を用いて収縮、拡張動態を解析したところ、Δ160E変異は拡張速度を低下させ、弛緩時間を延長させた。多電極アレイを用いて電位を速成したところ、Δ160E-iPS心筋では不規則な電気的興奮が観察され、活動電位持続時間が延長することが明らかとなった。更に、Δ160E変異は心筋肥大の制御因子であるNFATc1の核内移行を促進し、心筋肥大を促進すること、CaMKIIδおよびホスホランバンのリン酸化の亢進を来すことが明らかとなった。エピガロカテキンガレート(EGCG)は、緑茶に含まれるカテキンの一種で、トロポニンCに作用することで心筋のカルシウム感受性を低下させることが知られている。EGCGをΔ160E-iPS心筋に添加したところ、カルシウム濃度減衰時間を短縮させ、拡張機能を改善させることが明らかとなった。
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[Presentation] Modeling Reduced Contractility and Impaired Desmosome Assembly due to Plakophilin-2 Deficiency using Isogenic iPS Cell-Derived Cardiomyocytes2022
Author(s)
Hiroyuki Inoue,Satoki Nakamura,Shuichiro Higo,Mikio Shiba,Yasuaki Kohama,Takumi Kondo,Satoshi Kameda,Tomoka Tabata,Shota Okuno,Yoshihiko Ikeda,Junjun Li,Li Liu,Satoru Yamazaki,Maki Takeda,Emiko Ito,Seiji Takashima,Shigeru Miyagwa,Sawa Yoshiki,Shungo Hikoso,Yasushi Sakata
Organizer
第86回 日本循環器学会学術集会 YIA (Basic Research部門）優秀賞
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[Presentation] 悪性心室性頻拍と重症心不全を特徴とする 日本におけるホスホランバン p.Arg14del心筋症の臨床像2021
Author(s)
田端 智香,藏本 勇希,大谷 朋仁,宮脇 大,宮下 洋平,世良 英子,木岡 秀隆,肥後 修一朗,朝野 仁裕,彦惣 俊吾,坂田 泰史
Organizer
第25回日本心不全学会学術集会
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[Presentation] Modeling Augmented Sarcomeric Calcium Retention and Altered Calcium Handling Pathway by TNNT2 Δ160E Mutation using Isogenic Human iPS Cell-derived Cardiomyocytes2021
Author(s)
Takumi Kondo,Shuichiro Higo,Mikio Shiba,Yasuaki Kohama,Satoshi Kameda,Tomoka Tabata,Hiroyuki Inoue,Shota Okuno,Maki Takeda,Yuki Kuramoto,Jong-Kook Lee,Seiji Takashima,Shigeru Miyagawa,Shungo Hikoso,Yasushi Sakata
Organizer
第25回日本心不全学会学術集会YIA基礎部門優秀賞
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[Presentation] トロポニンTΔ160E変異を有するアイソジェニックiPS心筋を用いた拡張相肥大型心筋症の病態解明2021
Author(s)
近藤匠巳,肥後修一朗,志波幹夫,小濱康明,亀田聡士,田端智香,井上裕之,奥野翔太,武田真季,藏本勇希,李鍾國,高島成二,宮川繁,彦惣俊吾,坂田泰史
Organizer
第7回日本心筋症研究会
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