2021 Fiscal Year Annual Research Report
DNAメチル化に注目した低出生体重児の成人後循環器疾患リスク上昇機序の解明
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19K08520
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
有馬 勇一郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任准教授 (60706414)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ケトン体 / ヒストン修飾 / DNAメチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低体重マウスモデルの解析を進める過程で、DNAのメチル化が影響する因子の中で新生仔期のケトン体合成不全が低体重マウスモデルに生じていることを確認し、新生児期のケトン体合成の意義を明らかにすることを目指した。ケトン体合成不全マウスを樹立し、新生児期に生じる表現型を解析した結果、ケトン体合成不全状態では新生仔期に著しい異所性脂肪沈着が生じることが明らかとなった。ケトン体合成不全状態では基質となるアセチルCoAが蓄積するため、ミトコンドリア内ではミトコンドリアタンパク質の過剰なアセチル化が生じる。その結果、ミトコンドリアにおける酵素連続反応が低下することから、新生児期のケトン体合成にはミトコンドリア保護作用があることが明らかとなった。加えて、ケトン体を失った状態では遺伝子発現も変化することが確認され、ケトン体の一種であるβヒドロキシ酪酸のもつ内因性のHDAC阻害作用が影響している可能性が考えられた。加えて、DNAのメチル化に影響する複数の代謝産物もケトン体合成不全マウスでは変化していることが明らかとなり、ケトン体代謝を介したDNAメチル化の修飾状態の変化がDOHaD学説を説明する一因であることが考えられた。
現在ケトン体代謝がもたらすエピゲノム制御機構に注目した解析を進めている、細胞種別のエピゲノム解析を可能とするため、心臓組織から安定的に核を単離する実験系を確立し、抗PCM1抗体によって心筋細胞と非心筋細胞に分離できる条件検討を進めた。
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