2021 Fiscal Year Annual Research Report
iPS細胞を用いた致死性遺伝性不整脈疾患の病態解明、治療法開発
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19K08538
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
牧山 武 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (30528302)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 不整脈 / 遺伝子 / iPS細胞 / 心筋細胞 / 疾患モデル / カルモジュリン / リアノジン受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当該年度は、遺伝性不整脈疾患の病態解明、治療法開発を目指し、以下の疾患の解析を行った。（遺伝性不整脈疾患（QT延長症候群、QT短縮症候群、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍、早期再分極症候群、LMNA関連心筋症、家族性洞不全症候群等）
特に、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍症例にて検出されたカルモジュリン遺伝子変異（CALM2-E46K）の解析に関して、患者由来iPS細胞、isogenicコントロールiPS細胞を用いた電析生理学的解析、リコンビナントカルモジュリン、リアノジン受容体を用いた生化学的解析を行った。患者由来iPS細胞由来分化心筋細胞における電気生理学的解析では、高頻度の早期後脱分極、遅延後脱分極、異常なCa波を認め、筋小胞体からのCaリークは増大していた。また、イソプロテレノール負荷で、分化心筋細胞の異常な脱分極、Ca波の頻度は増加し、患者において運動時に致死性不整脈を発症する病態を再現していた。生化学的解析に関しては、変異カルモジュリンのCa親和性は野生型と比べて変化なく、これは他のQT延長症候群を呈するカルモジュリン変異の発症メカニズムとして報告されているCa親和性が低下することによるL型Caチャネル電流のカルシウム依存性不活性化遅延が本iPS細胞モデルではみられない理由であると考えられた。また、カルモジュリン、心臓リアノジン受容体間のリアルタイム分子間相互作用解析、[3H]ryanodine結合実験による心臓リアノジン受容体活性の評価実験では、変異カルモジュリンは、ドミナント機序により心臓リアノジン受容体を活性化していることが示され、本症例の分子学的発症機序が解明できた。また、iPS細胞モデルを用いて抗不整脈薬の薬効を確認し、本PS細胞モデルは、疾患発症機序の解明、薬効評価、治療法の開発に有用なプラットフォームであると考えられた。
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[Journal Article] JCS/JHRS 2020 Guideline on Pharmacotherapy of Cardiac Arrhythmias2022
Author(s)
Ono K, Iwasaki YK, Akao M, Makiyama T, Maruyama M, Miake J, Muraji S, Murata H, Morita N, Yokoshiki H, Yoshioka K, Yodogawa K, Inoue H, Okumura K, Kimura T, Tsutsui H, Shimizu W
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Journal Title
Circulation Journal
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Impact of cascade screening for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia type 12022
Author(s)
Shimamoto K, Ohno S, Kato K, Takayama K, Sonoda K, Fukuyama M, Makiyama T, Okamura S, Asakura K, Imanishi N, Kato Y, Sakaguchi H, Kamakura T, Wada M, Yamagata K, Ishibashi K, Inoue Y, Miyamoto K, Nagase S, Kusano K, Horie M, Aiba T.
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Journal Title
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Modeling RYR2-related Long-QT Syndrome using iPS Cell Model Generated by CRISPR/Cas9-based Knock-in Genome Editing Technology2022
Author(s)
Jingshan Gao, Takeru Makiyama, Seiko Ohno, Yuta Yamamoto, Asami Kashiwa, Tomohiko Imamura, Takanori Aizawa, Hai Huang, Hirohiko Kohjitani, Minoru Horie, Takeshi Kimura
Organizer
第86回日本循環器学会学術集会（JCS2022）
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[Presentation] Clinical aspects of Brugada syndrome in children: the impact of gender and age on the prognosis2022
Author(s)
Tomohiko Imamura, Takeru Makiyama, Junichi Ozawa,Hai Huang, Takanori Aizawa, Jingshan Gao, Asami Kashiwa, Hirohiko Kohjitani, Koichi Kato, Hiroshi Suzuki, Keiko Sonoda, Seiko Ohno, Naokata Sumitomo, Minoru Horie, Takeshi Kimura
Organizer
第86回日本循環器学会学術集会（JCS2022）
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[Presentation] Inhibition of Late Sodium Current Shortens Action Potential Durations in CACNA1C-E1115K iPS Cell Model with Disrupted Cav1.2 Ion Selectivity2021
Author(s)
Asami Kashiwa, Takeru Makiyama, Hirohiko Kohjitani, Thomas Maurissen, Yimin Wuriyanghai, Yuta Yamamoto, Jingshan Gao, Hai Huang, Tomohiko Imamura, Takanori Aizawa, Taisuke Ishikawa, Seiko Ohno, Futoshi Toyoda, Seiich Sato, Kazuhiro Takahashi, Knut Woltjen, Minoru Horie, Naomasa Makita, Takeshi Kimura
Organizer
第67回日本不整脈心電学会学術集会（JHRS2021）
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[Presentation] Modeling Novel Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT)-Associated Calmodulin Mutation CALM2-E46K using iPS cells2021
Author(s)
Jingshan Gao, Takeru Makiyama, Yuta Yamamoto, Asami Kashiwa, Takanori Aizawa, Tomohiko Imamura, Hai Huang, Hirohiko Kohjitani, Kouichi Kato, Seiko Ohno, Minoru Horie, Takeshi Kimura
Organizer
第5回日本循環器学会基礎研究フォーラム（BCVR2021）
Invited
