2019 Fiscal Year Research-status Report
心臓リモデリングにおける抗線維化マクロファージの機能解析
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19K08542
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
砂河 孝行 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (40418637)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 憲彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40422307)
前村 浩二 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90282649)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 心臓リモデリング / 心線維化 / マクロファージ / 低酸素 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心線維化は心不全の独立した予後不良因子であるが、現時点で有効な治療法は存在せず臨床的に大きな問題となっている。その為、心線維化の病態・病理解明による治療戦略の確立が求められている。我々はこれまで心臓リモデリング過程において心臓組織内の低酸素領域に炎症性マクロファージ(M1-Mφ)が浸潤し、心線維化を抑制していることを見出している。さらに低酸素環境に置いたMφの培養上清は線維芽細胞活性化を抑制するとの知見も得ていた。そこで、M1-Mφの抗線維化活性の分子機構解明のため浸潤M1-Mφのtranscriptome解析及び低酸素環境下のM1-Mφで強発現する分泌因子の探索から、候補となる11因子を同定した。そのうちの一因子であるOncostatin M(OSM)が線維芽細胞活性化を強力に抑制することを見出した。今回、残りの10因子についても検証を行った。その結果、OSMのみが最も強力に線維芽細胞活性化を抑制することを見出した。更にin vivoにおけるOSMの役割を検証する為に心線維化モデルマウスへのOSM中和抗体の投与及び線維芽細胞特異的OSM受容体欠損マウスを用いた心線維化モデル解析を行ったところ共に線維化の増悪化が認められた。また、OSMの低酸素による転写制御機構の解析から低酸素により活性化したHIF-1αがOSM遺伝子のエンハンサー領域への結合することにより誘導されることを見出した。以上の研究成果から、心不全の心臓組織では、HIF-1αを介して心臓組織に遊走、集積したマクロファージが、oncostatin Mを分泌して心臓線維化を抑制的に制御していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
炎症性M1-Mφの解析から得られた抗線維化抑制因子候補11因子のうちOSMを除く10因子についての検証を行った。さらにin vivoでのOSMの抗線維化活性の検証を行ったことで心不全・心肥大における抗線維化M1MφによるOSM分泌を介した心臓線維芽細胞活性抑制機構を明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
心臓繊維芽細胞活性化機構の解析を引き続き進めるとともにOSMによる心線維化に対する治療有用性について検証していく。特にM1-Mφ低酸素シグナルが抗線維化作用を発揮することに着目し、Mφ HIF-1αシグナル活性化の有用性を遺伝学的、薬理学的に検証する。具体的にはMφ特異的HIF-1α活性化マウス(Lysm-cre/ VHL flox)を用いた心線維化モデル解析を行うことで遺伝学的にHIFシグナル活性化による抗心線維化効果の検証を行う。また、心線維化モデルマウスへのHIF活性化薬の投与(PHD阻害薬)を行うことで薬理学的HIFシグナル活性化による治療効果についても検証する。
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[Journal Article] Macrophage hypoxia signaling regulates cardiac fibrosis via Oncostatin M.2019
Author(s)
Abe H, Takeda N, Isagawa T, Semba H, Nishimura S, Morioka MS, Nakagama Y, Sato T, Soma K, Koyama K, Wake M, Katoh M, Asagiri M, Neugent ML, Kim JW, Stockmann C, Yonezawa T, Inuzuka R, Hirota Y, Maemura K, Yamashita T, Otsu K, Manabe I, Nagai R, Komuro I.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 10
Pages: 2824-2833
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cell Cycle Perturbation Induces Collagen Production in Fibroblasts.2019
Author(s)
Wake M, Takeda N, Isagawa T, Sato T, Nakagama Y, Morioka MS, Hirota Y, Asagiri M, Maemura K, Manabe I, Tanabe K, Komuro I.
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Journal Title
International Heart Journal
Volume: 60
Pages: 958-963
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Therapeutic targeting of mitochondrial ROS ameliorates murine model of volume overload cardiomyopathy.2019
Author(s)
Okamura K, Nakagama Y, Takeda N, Soma K, Sato T, Isagawa T, Kido Y, Sakamoto M, Manabe I, Hirata Y, Komuro I, Ono M
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Journal Title
Journal of Pharmacological Sciences
Volume: 141
Pages: 56-63
DOI
Peer Reviewed
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