2020 Fiscal Year Research-status Report
生体内代謝イメージング法の確立と代謝改善を介した革新的心不全創薬へ向けた基盤研究
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19K08581
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
木岡 秀隆 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70642099)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 生体イメージング / エネルギー代謝 / 心筋症 / 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は①新規生体内代謝イメージングの確立、②ATP産生増強により心不全を改善させる治療戦略の概念実証、③エネルギー代謝に基づく心不全層別化を目的としている。①についてはCEST-MRIという手法を用いた代謝分子クレアチン(Cr)の分子イメージング系(Cr-CEST-MRI)確立した。2019年に報告した骨格筋に加え、2020年には精巣虚血モデルを用いてCrのCEST分子イメージングに成功しその有用性について報告した(Takahashi Y, Kioka H（Corresponding author) et.al. J Magn Reson Imaging. 2021。CrCEST-MRIは低侵襲でありヒトでも撮像可能と考えられ、今後人を対象として行う予定としている。②についてはG0s2のユビキチンプロテアソーム系での分解抑制を行う化合物の同定に成功した。さらに培養細胞を用いた実験により化合物投与によりATP産生が増強され、低酸素刺激による細胞viabilityを改善させることを確認することが出来た。今後マウスモデルを用いてin vivo POC獲得を目指す。③についてはミトコンドリア膜電位イメージングであるTc-MIBI心筋シンチが心筋症症例の治療反応性予測に有用であることを示し、現在論文投稿中である。さらに多施設前向き研究の開始に向けて準備中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CrCEST-MRIは当初エネルギー代謝が盛んな心臓での実施を目指していた。しかし、マウスの心拍数はヒトの10倍ほど早く、マウス心臓を対象とした場合はモーションアーチファクトを取り除くための技術的問題克服が容易ではないことが判明したこと、またCrは骨格筋機能、および精巣機能のバイオマーカであることから骨格筋および精巣で確立することを優先し研究を進めてきた。今後ヒト骨格筋および精巣を対象としてCrCEST-MRIの有用性を示すことにより、心拍数がマウスほど早くなくモーションアーチファクトが少ないヒト心臓でのCrCEST-MRIを行う事が可能であると考える。
ATP産生増強薬についても細胞のviabilityを改善させることを確認することが出来ている。今後マウスモデルを用いたin vivo POCの獲得を目指す。
ミトコンドリア機能の指標であるミトコンドリア膜電位（Tc-MIBI心筋シンチでの洗い出し率で評価）が心筋症の治療反応性予測に有用であることを示せた（論文投稿中）ことも順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
生体イメージングに関しては現在倫理委員会申請中であるがヒトを対象に研究を始める。マウスモデルを用いてATP産生増強薬のin vivo POC獲得を目指す。エネルギー代謝に基づく心不全病態の送別化については、多施設共同研究に向けて現在準備を進めている。
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| Causes of Carryover |
今年度精巣モデルでのCr-CEST-MRI研究を行ったが想定していた以上に測定値の差が多く、有意差検定を行うために必要なマウスが少なく、それに伴う基礎的解析も想定していたよりも少なく済ませることが出来た。次年度の動物実験を含む基礎実験に使用予定としている。
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