2021 Fiscal Year Research-status Report
IgG4関連呼吸器疾患におけるアレルギー性炎症の解析と新規治療法の探求
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19K08645
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
松井 祥子 富山大学, 学術研究部教育研究推進系, 教授 (40334726)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 洋 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (00322131)
伊藤 清亮 金沢大学, 附属病院, 医員 (10467110)
川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 講師 (20361983)
早稲田 優子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (80536037)
山田 和徳 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (90397224)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | IgG4関連疾患 / アレルギー性炎症 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、IgG4関連疾患（IgG4-RD)の呼吸器病変におけるアレルギー関連の病態の解明を目的として、ヒトIgG4-RDの呼吸器病変におけるアレルギー性炎症に関連する免疫環境についての検討を行い、ヒトにおける免疫環境の結果を基にして、Th2優位の免疫反応を有するLATY136F変異マウス(LATマウス)を用いて、その制御因子を探索することを計画している。
まずヒトIgG4-RDにおいて外因性刺激によるTh2のサイトカイン発現、線維化に関連する細胞外マトリックスの関与などを検討することを目的として、自然免疫の影響があるのかを検討した。その結果、ヒトIgG4-RDの検体（顎下腺・肺・リンパ節）において、自然免疫関連のTLR7/9の発現を認めたことを確認した。次に、これらの外界刺激による免疫応答による2型免疫反応の活性化の関与を検討した。ヒトIgG4-RDの気管支肺胞洗浄液の検討（先行研究）では、IL-5、IL-13の上昇を認めたことを報告したが、ヒトIgG4-RDの血清では、コントロールに比して、IL-5、IL-13、IL-10、IL21の上昇が認められた。またペリオスチンの上昇も認められた。これらの結果から、上気道の自然免疫の関与とTh2活性化活性化がIgG4-RDの病態に関与している可能性が示唆された。一方、各臓器の組織におけるサイトカインの発現などに関しては、現在検討を行っているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ヒトのIgG4-RDのアレルギー性炎症に関連する免疫環境の研究を先行させている。
1）ヒトIgG4-RDの気管支肺胞洗浄液(BALF)を用いて，Th2サイトカイン・IL-33・TSLPなどを測定した結果（先行研究）、Th2サイトカイン（Eotaxin,IL-5.IL-13）の有意な上昇があった。しかし気道のアレルギーに関与するICL2マーカーのIL-33やTSLPなIL-33などは気道において有意な上昇を認めなかった。 2）ヒトIgG4-RDの血清では、IL-5, IL-13の上昇及び制御性サイトカインであるIL-10、IL-21の上昇が見られた(気管支肺胞洗浄液でのIL-10、IL-21は有意な差なし）。また血清ペリオスチンの上昇もみられた。 3）ヒトIgG4-RDの組織（顎下腺・肺）において、自然免疫応答に関与するTLR7/9の発現を検討した結果、両者の発現を確認した。自己免疫性膵炎ではTLR7の発現が強いことが報告されているが、今回の組織検討では、TLR-9の関与も示唆された。4)ヒト組織においてペリオスチンの発現を確認した。
以上の結果から、ヒトIgG4-RDにおけるアレルギーの病態は、上気道において自然免疫の関与する可能性があり、全身性の2型の炎症病態の存在が示唆された。
LATマウスはTh2優位の病態を示すマウスであり、そのマウスを用いてステロイド以外に病態制御が可能な薬剤の探索を計画している。しかしマウスを扱っていた共同研究者の大学異動があったため、新たな大学にて飼育・実験の許可を得て、ようやく昨年より飼育が可能になった。現在交配中であるが、コロナ感染症流行などにより、人的な面で飼育環境が充分に整わず、ホモのマウスが実験に使用できるまでに、時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト検体におけるTh2サイトカインの中ではIL-5, IL-13の産生が、局所・血清ともに有意に上昇していた。ペリオスチンの関与も確認した。今後は、IgG4-RDにおけるアレルギーと線維化の病態を考察する計画である。一方、ヒトIgG4-RDのモデルマウスと考えられるLATマウスについて、飼育環境が整わない状況が続いたが、ホモマウスが安定的に生育可能になれば、IL-5、IL-13などを標的とした治療に関する実験を試みる予定である。
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| Causes of Carryover |
（理由）コロナ感染症流行により、研究者は職域接種などの大学保健業務が多忙を極め、研究に費やす時間が全く無かった。また共同研究者は、コロナ感染症流行による病棟業務で多忙であり、研究に費やす時間が不足した。実験に用いるLAT Y136変異マウスは、ヘテロ同士のマウスを交配し、1/4の確率で得られるホモマウスを使用する必要があるため、現在交配を行っているが、実験に時間を要している。
（計画）組織染色の検討を優先させ、マウスの実験環境を整える予定である。
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[Journal Article] The pronounced lung lesions developing in LATY136F knock-in mice mimic human IgG4-related lung disease2021
Author(s)
Waseda Y, Yamada K, Mizuguchi K, Ito K, Watanabe S, Zuka M, Ishizuka T, Malissen M, Malissen B, Kawano M, Matsui S
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Journal Title
PLoS One
Volume: 16
Pages: e0247173
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The 2020 Revised Comprehensive Diagnostic (RCD) Criteria for IgG4-RDThe 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD.2021
Author(s)
Umehara H, Okazaki K, Kawa S, Takahashi H, Goto H, Matsui S, Ishizaka N, Akamizu T, Sato Y, Kawano M; Research Program for Intractable Disease by the Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW) Japan.
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Journal Title
Mod Rheumatol
Volume: 31
Pages: 529-533529-533
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical characteristics of immunoglobulin G4-positive interstitial pneumonia2021
Author(s)
Komatsu M, Yamamoto H, Matsui S, Terasaki Y, Hebisawa A, Iwasawa T, Johkoh T, Baba T, Miyamoto A, Handa T, Tomii K, Waseda Y, Bando M, Ishii H, Miyazaki Y, Yoshizawa A, Takemura T, Kawabata Y, Ogura T.
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Journal Title
ERJ Open Res
Volume: 7
Pages: 00317
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Allergy in IgG4-related disease2021
Author(s)
Matsui S, Okazawa S, Tokui K, Kambara K, Imanishi S, Taka C, Inomata M, Komatsu M, Yamamoto H, Tobe K
Organizer
The 25th Congress of the Asian pacific Society of Respirology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Quantitative chest analysis of igG4-related respiratory disease, multicentric Castleman’s disease, and sarcoidosis2021
Author(s)
Niwamotpo T, Handa T, Matsui S, Yamamoto H, Komatsu M, Kawakami S, Fujinaga Y, Waseda Y, Minamoto S, Tanizawa K, Mori R, Yoshifuji H, Shiokawa M, Sakamoto R, Hirai T
Organizer
The 4th International Symposium on IgG4-related Disease
Int'l Joint Research
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