2022 Fiscal Year Research-status Report
IgG4関連呼吸器疾患におけるアレルギー性炎症の解析と新規治療法の探求
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19K08645
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
松井 祥子 富山大学, 学術研究部教育研究推進系, 教授 (40334726)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 洋 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (00322131)
伊藤 清亮 金沢大学, 附属病院, 医員 (10467110)
川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 講師 (20361983)
早稲田 優子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (80536037)
山田 和徳 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (90397224)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | IgG4関連疾患 / アレルギー性炎症 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、IgG4関連疾患（IgG4-RD)の呼吸器病変におけるアレルギー関連の病態の解明を目的として、ヒトIgG4-RDの呼吸器病変におけるアレルギー性炎症に関連する免疫環境についての検討を行い、ヒトにおける免疫環境の結果を基に、LATY136F変異マウス(LATマウス：Th2優位の免疫反応を有するマウス)を用いて、その制御因子を探索することを計画している。これまでは、
1)ヒトIgG4-RDにおいて外因性刺激によるTh2のサイトカイン発現、線維化に関連する細胞外マトリックスの産生などに関与する自然免疫の影響の有無について検討した。その結果、ヒトIgG4-RD患者の検体（顎下腺・肺・リンパ節）において、自然免疫関連のToll様受容体7/9 (Toll-like receptor 9) であるTLR7/9の発現を組織の免疫染色にて確認した。
2)これらの外界刺激による免疫応答における2型免疫反応の活性化の関与を検討した。我々はヒトIgG4-RDの気管支肺胞洗浄液（BALF）の検討の結果から、BALF中のIL-5、IL-13の上昇を認めたことを報告しているが、今回行ったヒトIgG4-RDの血清では、コントロールに比して、IL-5、IL-13、IL-10、IL-21の上昇が認められ、全身性にTh2優位の病態とそれらの抑制性サイトカインの上昇を確認した。またペリオスチンも上昇していた。
これらの結果から、ヒトIgG4-RD患者の上気道においては、自然免疫の関与、気道におけるTh2活性化、血中におけるTh2優位とその制御機構が存在している可能性が示唆されている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
1）ヒトIgG4-RDの気管支肺胞洗浄液(BALF)を用いて，Th2サイトカイン・IL-33・TSLPなどを測定した結果では、Th2サイトカイン（Eotaxin,IL-5.IL-13）の有意な上昇があった。しかし気道のアレルギーに関与するICL2マーカーとしてのIL-33やTSLPなどはBALFにおいて有意な上昇を認めなかった。 2）ヒトIgG4-RDの血清では、IL-5, IL-13の上昇及び制御性サイトカインであるIL-10、IL-21の上昇が認められた。一方、ヒトIgG4-RDのBALFでは、IL-10、IL-21は有意な上昇を認めなかった。 3）ヒトIgG4-RDの組織（顎下腺・肺）において、自然免疫応答に関与するTLR7/9の発現を検討した結果、両者の発現を確認した。自己免疫性膵炎ではTLR7の発現が強いことが報告されているが、今回の組織における検討では、TLR-9の関与も示唆された。
以上の結果から、ヒトIgG4-RDの上気道では、外界からの刺激（自然免疫）が関与して、気道上皮におけるアレルギー関連のEotaxin,IL-5.IL-13の産生の可能性が示唆され、また血清のサイトカイン解析結果からは、全身性の2型炎症とその制御機構の存在が示唆された。
その結果から、ヒトIgG4-RDにおける全身性のTh2優位の病態制御を目的として、Th2優位を示すLATマウスを用いて、ステロイド以外の病態制御因子の探索を計画していた。しかしマウスを管理していた共同研究者の大学異動により、新たに別の大学にマウスを移管して実験許可を得て飼育が可能となったが、コロナ感染流行により診療が優先となり、飼育環境が整わず、実験が全く出来ない状況であった。そのため動物実験に関する計画が大幅に遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト検体の組織などを用いてTh2環境と線維化の病態を探索する予定である。ヒト血清にてペリオスチンの上昇を確認したことから、肺やその他の病変部位における細胞外マトリックス (ぺリオスチン・ガレクチン3など)の発現などを組織にて検討し、IgG4-RDにおけるTh2サイトカインと線維化に関する免疫環境を検索する。
またヒトIgG4-RDのモデルマウスと考えられるLATマウスでは、ヒトと共通して上昇するアレルギー関連サイトカインの制御因子を探索する計画なので、飼育状況を見ながら計画を再考する。ホモマウスが安定的に生育可能になれば、IL-5・IL-13などを標的として、その制御に関する実験を行なう予定である。
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| Causes of Carryover |
（理由）コロナ感染症流行により、研究者は職域接種・第7波及び8波の対応などの大学保健業務が多忙を極め、研究に費やす時間が全くとれずに経過した。また共同研究者も、コロナ感染症流行による病棟業務で多忙であり、研究に費やす時間が不足した。実験に用いるLAT Y136変異マウスは、ヘテロ同士のマウスを交配し、1/4の確率で得られるホモマウスを使用する必要があるが、交配がうまくいかず、実験の準備に時間を要している。
（計画）マウスの実験環境を整える予定であるが、実験までに時間を要する可能性があるため、ヒトの臨床検体を用いてのTh2サイトカインと線維化との関連についての検討を計画中である。
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Research Products
(7 results)
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[Presentation] Allergic airway inflammation in IgG4-related disease2022
Author(s)
Matsui S, Okazawa S, Tokui K, Taka C, Seto Z, Imanishi S, Kambara K, Inomata M, Tobe K, Komatsu M, yamamoto H.
Organizer
ATS 2022 International Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] Immunoglobulin G4-related kidney disease’s predisposition to chronic renal dysfunction, complications of malignancy, and mortality: a long-term nationwide multicenter study in Japan2022
Author(s)
Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Hayashi H, Taniguchi Y, Nakata H, Matsui S, Nagasawa T, Yanagita M, Kawano M.
Organizer
EULAR 2022 Congress. 2022
Int'l Joint Research
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[Presentation] Respiratory lesions of IgG4-related disease classified by 2019 ACR/EULAR criteria2022
Author(s)
Komatsu M, Yamamoto H, Matsui S, Terasaki Y, Hebisawa A, Iwasawa T, Johkoh T, Baba T, Miyamoto A, Handa T, Tomii K, Waseda Y, Bando M, Ishii H, Miyazaki Y, Yoshizawa A, Takemura T, Kawabata Y, Ogura T, the Tokyo Diffuse Lung Disease Study Group
Organizer
ERS Congress
Int'l Joint Research
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[Presentation] IgG4関連呼吸器疾患115例の臨床的検討2022
Author(s)
松井祥子, 山本 洋, 半田知宏, 早稲田優子, 源 誠二郎, 蛇澤 晶, 小松雅宙, 岡澤成祐, 山本元久, 髙橋裕樹, 梅田雅孝, 折口智樹, 佐伯敬子
Organizer
第30回日本シェーグレン症候群学会
Int'l Joint Research
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