2020 Fiscal Year Research-status Report
ホモシステイン誘導小胞体ストレスは慢性閉塞性肺疾患の病態に関与しているか？
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19K08658
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
柴田 陽光 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60333978)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒谷 玲子 山形大学, 大学院理工学研究科, 准教授 (00453043)
井上 純人 山形大学, 医学部, 講師 (70466621)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | COPD / ホモシステイン / 喫煙 / 小胞体ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の主な原因は喫煙であるが、発症率は喫煙者の20%程度である。そのため、喫煙感受性を決定する遺伝子の存在が想定されているが、α1-アンチトリプシン欠損症を除いては確定したものはない。しかし、喫煙によってもたらされるアポトーシスによる細胞死はＣＯＰＤ発症に中心的な役割を演じている。我々の疫学研究によって、高ホモシステイン血症は呼吸機能の低値と関連しており、男性喫煙者において高ホモシステイン血症は呼吸機能の経年低下と関連することが示されている。さらに高ホモシステイン状態は生体において、小胞体ストレスを誘導すると考えられている。以上から、高ホモシステイン血症における喫煙曝露は、肺胞上皮細胞のアポトーシスを増加してCOPDを進展させる可能性が考えられた。昨年度、我々は培養肺細胞を用いた基礎実験による
検討を行い、ホモシステインとタバコ抽出液を添加して培養した培養肺細胞ではアポトーシスが増加した。さらに小胞体分子シャペロンであるGRP78やアポトーシスを誘導するCHOPの発現が増加することを示した。本年度はその他の小胞体ストレス蛋白質(IRE1alpha, eIF2alpha, ATF6)の発現を追加検討した。リン酸化IRE1alpha、リン酸化eIF2alpha、ATF6はホモシステインとタバコ抽出液の刺激でレベルが亢進することが確認された。次に小胞体ストレス緩和物質であるビタミンB12が、ホモシステインとタバコ煙刺激による小胞体ストレスを緩和するかを検討した。ビタミンB12は、ホモシステイン/タバコ煙抽出液の共刺激による GRP78, CHOP, IRE1alpha, eIF2alpha, ATF6の発現増加を有意に抑制することが示された。すなわち、ビタミンB12はタバコ煙による肺細胞における小胞体ストレスの緩和作用を有することが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
培養肺細胞を用いた基礎的な検討において、小胞体ストレスが増加し、アポトーシスによる細胞死も増加させており、その機序が示された。
また、動物実験もおおむね順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスを用いた動物実験を実施する。メチオニン投与下で小胞体ストレスを増加させた状態に喫煙負荷を施し、メチオニン非投与下での喫煙負荷時との肺気腫形成の程度が異なるかどうかを検討する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染症流行のため、予定されていた学会への参加ができなかった。また、計画していた実験も一部行えなくなった。
次年度に動物実験を展開し、研究を進める予定である。
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