Contribution of aberrant splicing to the onset mechanisms in inherited kidney diseases

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K08726
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Kandai Nozu 神戸大学, 医学研究科, 教授 (70362796)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: splicing / 核酸医薬 / アンチセンスオリゴ / minigene

Outline of Final Research Achievements

We have investigated in vitro, in vivo, and clinical viewpoints that splicing abnormalities in the pathogenesis mechanism and severity of various hereditary renal diseases are greatly involved. As a result, the substitution of the last base of the exon, which has been interpreted as a missense variant, causes a splicing abnormality, and as a result, the analysis of the genotype-phenotype correlation has been conducted based on incorrect information. It was also clarified that some hereditary renal diseases can be treated by controlling splicing. We have succeeded in finding a lot of important information that will lead to the development of therapeutic methods using nucleic acid drugs.

Free Research Field

小児腎臓病学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで遺伝性腎疾患においてスプライシング異常の関与はほとんど検討されてきていなかったが、今回の研究から遺伝子の1塩基置換であってもその結果、ミスセンス変異ではなくスプライシング異常を来すことにより病気を発症していることが多々あることが証明できた。一般的にミスセンス変異は軽症、スプライシング異常を来す変異は重症の臨床像を呈することが多いが、ミスセンス変異と解釈することにより、誤った臨床的重症度評価をする可能性がある。本研究成果はそれに対する警鐘を鳴らす物となった。また、スプライシングを正しく理解することでスプライシングを制御による治療法の開発へとつながることも本研究で示すことができた。