炎症メディエーターMRP8が腎炎進展に果たす役割の検討

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08728
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 桑原 孝成 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00393356)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: MRP8 / 急性腎障害 / ペプチドワクチン

Outline of Annual Research Achievements

前年度は骨髄特異的MRP8欠損マウスを用いて、MRP8の欠損がGBM腎炎を軽減することを明かにし、論文報告した(Hata, Kuwabara Sci Rep. 2020)。今年度は臨床応用を念頭に、大阪大学との共同でMRP8, MRP14ペプチドワクチンによる治療効果の検証を行った。ペプチドワクチン投与により、両者ともに十分な抗体価の上昇が確認できた。前年度までの検討はネフローゼを呈するGBM腎炎モデルで行ったが、ペプチドワクチンの尿中喪失によるロスが考えられたため、ワクチン効果の検証にはMRP8/14蛋白の役割が重要と考えられる片腎摘出＋
虚血再灌流(IRI)による急性腎障害モデルでの検討を行うこととした。具体的にはMRP8, MRP14ペプチドともに数週間の繰り返し投与が必要なため、先行したペプチド反復投与に続いて、右腎を摘出、その後、左腎のIRI処置を行った。予想に反し、コントロールペプチド投与群と比較して、ペプチド投与群はBUN, 血清クレアチニンの上昇程度が強く、腎障害の悪化が認められた。また腎炎モデルでMRP8欠損による病態改善に重要と考えられたICAM1, Mincle発現について、今回もFACSにより障害腎マクロファージ分画における検討を行ったが、明らかな差を認めなかった。その理由は不明であるが、機序を解明することで病態の理解、あるいは治療法のヒントにつながる可能性があり、次年度は機序解明のための実験を計画している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ペプチドワクチン投与による抗体価上昇を確実に再現性をもって確認できたこと、実験結果は想定とは反対の結果ではあったが、ワクチン投与により急性腎障害の病態への影響が確認できたことは一つの成果と考えている。

Strategy for Future Research Activity

IRIモデルに対するペプチドワクチン投与による悪化機序を明かにする目的で、想定される仮説を立て、検証する。具体的にはMRP8, MRP14それぞれの阻害時に代償的にもう一方のMRPが上昇する可能性、産生された抗体が中和抗体ではなく、安定化ないしは活性化に寄与する可能性、そして慢性炎症時に重要とされる免疫チェックポイントを介した免疫疲労やそれに関わる分子に対する影響の可能性を念頭に、解析を追加する。とりわけ後者の機序については腫瘍免疫はもちろんのこと、AKI, CKDの病態に重要な可能性があり、腎生検標本を用いた表面マーカー発現レベルの検討も考慮している。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of Rhcg, an ammonia transporter, by aldosterone in the kidney. (2021)
  • Author(s): Eguchi K, Izumi Y, Yasuoka Y, Nakagawa T, Ono M, Maruyama K, Matsuo N, Hiramatsu A, Inoue H, Nakayama Y, Nonoguchi H, Lee HW, Weiner ID, Kakizoe Y, Kuwabara T, Mukoyama M.
  • Journal Title: J Endocrinol. Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1530/JOE-20-0267.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and arterial stiffness in patients receiving maintenance hemodialysis: A cross- sectional study. (2020)
  • Author(s): Fukami H, Morinaga J, Okadome Y, Nishiguchi Y, Iwata Y, Kanki T, Nakagawa T, Izumi Y, Kakizoe Y, Kuwabara T, Horiguchi H, Sato M, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri T, Oike Y, Mukoyama M.
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: 315 Pages: 18-23
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.890.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppressed ER-associated degradation by intraglomerular cross talk between mesangial cells and podocytes causes podocyte injury in diabetic kidney disease. (2020)
  • Author(s): Fujimoto D, Kuwabara T, Hata Y, Umemoto S, Kanki T, Nishiguchi Y, Mizumoto T, Hayata M, Kakizoe Y, Izumi Y, Takahashi S, Mukoyama M.
  • Journal Title: FASEB J Volume: 34 Pages: 854-860
  • DOI: 10.1096/fj.202000078RR.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The predictive role of serum calprotectin on mortality in hemodialysis patients with high phosphoremia. (2020)
  • Author(s): Kanki T, Kuwabara T, Morinaga J, Fukami H, Umemoto S, Fujimoto D, Mizumoto T, Hayata M, Kakizoe Y, Izumi Y, Tajiri S, Tajiri T, Kitamura K, Mukoyama M.
  • Journal Title: BMC Nephrol Volume: 21 Pages: 158
  • DOI: 10.1186/s12882-020-01812-x.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study. (2020)
  • Author(s): Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
  • Journal Title: Nephrol Dial Transplant Volume: 35 Pages: 854-860
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz236.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ablation of Myeloid Cell MRP8 Ameliorates Nephrotoxic Serum-induced Glomerulonephritis by Affecting Macrophage Characterization through Intraglomerular Crosstalk. (2020)
  • Author(s): Hata Y, Kuwabara T, Mori K, Kan Y, Sato Y, Umemoto S, Fujimoto D, Kanki T, Nishiguchi Y, Yokoi H, Kakizoe Y, Izumi Y, Yanagita M, Mukoyama M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Pages: 3056
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59970-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Renal complications of immune checkpoint inhibitors」 (2021)
  • Author(s): Takashige Kuwabara
  • Organizer: 10th CKD Frontier
  • Invited
• [Presentation] Suppressed ER-associated degradation by intraglomerular crosstalk between podocytes and mesangial cells causes podocyte injury in diabetic kidney disease (2020)
  • Author(s): 藤本大介、桒原孝成、秦雄介、西口佳彦、柿添豊、泉裕一郎、向山政志
  • Organizer: 第24回日本心血管内分泌代謝学会学術総会/24th CVEM
• [Presentation] 骨由来分泌因子Osteocrinが腎障害進展に果たす役割の検討 (2020)
  • Author(s): 西口佳彦、桒原孝成、藤本大介、神吉智子、秦雄介、森慶太、横井秀基、泉裕一郎、柿添豊、望月直樹、向山政志
  • Organizer: 第56回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [Presentation] 糖尿病性腎臓病における自然炎症と細胞連関 (2020)
  • Author(s): 桒原孝成、向山政志
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 生物学的癌治療と腎障害：免疫チェックポイント阻害薬を中心に (2020)
  • Author(s): 桒原孝成、向山政志
  • Organizer: 第50回日本腎臓学会西部学術大会
  • Invited
• [Presentation] 地域におけるCKD対策への取組みと腎臓病療養指導士の役割「イントロダクション」 (2020)
  • Author(s): 桒原孝成、向山政志
  • Organizer: 第50回日本腎臓学会西部学術大会
  • Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] 腎保護用の組成物 (2020)
  • Inventor(s): 桒原孝成、池田華子、垣塚彰
  • Industrial Property Rights Holder: 桒原孝成、池田華子、垣塚彰
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2020-194628