2023 Fiscal Year Annual Research Report
CCN2機能制御による慢性・急性腎障害の新規治療薬の開発
| Project/Area Number |
19K08731
|
|---|
| Research Institution | Saitama Medical University |
|---|
Principal Investigator |
井上 勉 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30406475)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 浩一 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60233342)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 慢性腎臓病 / CCN2 / FAK / β-catenin |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
【研究の目的】糸球体硬化、尿細管萎縮および間質の線維化は、chronic kidney disease（ CKD）の進行に関わるfinal common pathwayであり、治療ターゲットと考えられている。我々は尿細管上皮細胞が産生するCCN2（旧称：connective tissue growth factor）とFAK（focal adhesion kinase）がこの過程に重要であることを報告している。本研究では「どのようにCCN2を機能制御してCKDの治療薬とするか」という点を、細胞内シグナル伝達系に着目して明らかにする。
【成果の概要】CCN2 第IVモジュール欠損マウス（Ex5KO）のCKDモデルでは、腎線維化の進行が有意に遅延した。尿細管上皮細胞におけるintegrin／FAK（forcal adhesion kinase）のリン酸化がCCN2のシグナル伝達に重要であることを発見し、さらに、Akt/GSK3β（glycogen synthase kinase 3β）/β-cateninシグナル伝達系が活性化されていることを確認した。実際に、CCN2-integrin相互作用を阻害するデコイペプチドは、マウスモデルで顕著な抗線維化作用を発揮した。次にβ-catenin阻害によるCKDの治療効果を検討した。2つの異なるマウスCKDモデル（片側尿管結紮モデル、アデニン腎症モデル）に、ICG-001（β-cateninと転写因子複合体とのProtein-Protein Interaction阻害薬）を投与して経時的に腎臓を摘出、腎線維化の進行度合いを組織学的に評価し、さらにRT-PCRで関連遺伝子群（細胞外基質および線維化促進性サイトカイン類）の発現変化を検討した。残念ながら明らかな治療効果は得られず、現在は他の関連分子について検討を継続中である。
|
