2019 Fiscal Year Research-status Report
Optimizing immunomodulation of hematopoietic stem cell transplantation focusing on allelic polymorphisms of KIRs
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19K08812
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
進藤 岳郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (10646706)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高折 晃史 京都大学, 医学研究科, 教授 (20324626)
伊村 明浩 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (60362513)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | KIRアレル / 次世代シークエンサー / NK細胞活性 / KIRシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
第一にKIRアレルの新規タイピング法確立に向けて、各アレル遺伝子のプライマー設計を行った。具体的には1500検体に及ぶ日本人検体の全ゲノムシークエンス結果に基づいた解析を行い、BLASTデータに基づいた検証も並行して行った。
第二に本邦で造血幹細胞移植を受けた成人T細胞白血病（Adult T-cell Leukemia: ATL）の保存検体を用いた臨床研究に関して、本学および造血細胞移植データセンターで2019年12月に倫理承認を得た。日本骨髄移植推進財団と日本造血細胞移植学会は、本邦で実施された非血縁者間同種骨髄移植のドナーおよびレシピエントのDNAを収集し、日本赤十字社で保管している。また各移植の臨床情報とHLAデータは日本造血細胞移植データセンターに保存され、連結可能匿名化されている。DNAの収集は文書による同意を得て行われ、それらを用いた後方視的遺伝子解析研究は日本造血細胞移植学会で倫理審査を受け、承認されている。
第三にHLA欠失細胞株および特定のHLAを遺伝子導入した細胞株を用いてKIRの機能解析実験を進めた。ヒトリンパ球と腫瘍細胞（K562）の共培養系においてフローサイトメトリーでNK細胞活性、すなわちCD107aの脱顆粒やIFN-gammaの産生を検出する実験系は確立済みで、本実験系でNK細胞活性がNK細胞のKIRアレルと腫瘍細胞のHLAアレルの組み合わせと相関するか、解析した。HLA欠失細胞株や特定のHLAを遺伝子導入・ノックダウンした株、チロシンキナーゼ阻害剤に耐性を持つ株を用いて、多角的解析を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
KIRアレルのタイピング法の確立に向けてはプライマー設計の段階に入っており、2020年度中には精度検証を含めて完成する見込みである。
ATLのレジストリ保存検体を用いた臨床研究は既に倫理承認を得ており、現在は検体委譲の詳細な手続きを進めている。
KIRアレルの機能解析実験は予定より早く進行し、アレル依存性のNK細胞活性調節を確信するに至っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
KIRアレルタイピング法の確立に向けて、プライマー設計と並行してアレルの判定アルゴリズムの開発も行う。本法により、タイピングの曖昧さ（ambiguity）が解消されるはずである。
タイピング法が完成次第、本邦のATL保存検体を用いた臨床研究を行い、移植予後と相関するKIRアレルとHLAの組み合わせを抽出する。本結果は移植免疫におけるKIRアレルの臨床的意義を明らかにするもので、将来的には前向き検証を経て移植医療のガイドライン反映を目指す。
KIRアレルの機能解析結果に基づき、特定のKIRアレルを標的とした創薬による免疫調節の可能性を検証する。
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Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Reconstitution of NK cells expressing KIR3DL1 is associated with reduced NK cell activity and relapse of CML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.2020
Author(s)
Ureshino H, Shindo T*, Sano H, Kubota Y, Ando T, Kidoguchi K, Kusaba K, Itamura H, Kojima H, Kusunoki Y, Miyazaki Y, Kojima K, Tanaka H, Saji H, Oshima K, Kimura S
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 111
Pages: 733-738
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatitis-associated aplastic anemia with rapid progression of liver fibrosis due to repeated hepatitis.2020
Author(s)
Sawada K, Takai A, Yamada T, Araki O, Yamauchi Y, Eso Y, Takahashi K, Shindo T, Sakurai T, Ueda Y, Seno H
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Journal Title
Intern Med
Volume: 59
Pages: 1035-1040
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical impact of the CONUT score in patients with multiple myeloma.2020
Author(s)
Okamoto S, Ureshino H, Kidoguchi K, Kusaba K, Kizuka-Sano H, Sano H, Nishioka A, Yamaguchi K, Kamachi K, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Kawaguchi A, Sueoka E, Kimura S
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Journal Title
Ann Hematol
Volume: 99
Pages: 113-119
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Trametinib attenuates delayed rejection and preserves thymic function in rat lung transplantation.2019
Author(s)
Takahagi A, Shindo T*, Chen-Yoshikawa TF, Yoshizawa A, Gochi F, Miyamoto E, Saito M, Tanaka S, Motoyama H, Aoyama A, Takaori-Kondo A, Date H
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Journal Title
Am J Respir Cell Mol Biol
Volume: 61
Pages: 355-366
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical impact of the CONUT score and mogamulizumab in adult T cell leukemia/kymphoma.2019
Author(s)
Ureshino H, Kusaba K, Kidoguchi K, Sano H, Nishioka A, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Sueoka E, Kimura S
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Journal Title
Ann Hematol
Volume: 98
Pages: 465-471
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Graft-Versus-Host Disease-Free, Relapse-Free Survival in Allogeneic Stem Cell Transplantation for Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma Provides a Novel Donor Selection Paradigm2019
Author(s)
Hiroyuki Muranushi, Takero Shindo, Masakatsu Hishizawa, Masahito Tokunaga, Atsushi Wake, Nobuaki Nakano, Tetsuya Eto, Michihiro Hidaka, Ilseung Choi, Toshihiro Miyamoto, Naoyuki Uchida, Yukiyoshi Moriuchi, Yasuhiko Miyazaki, Takahiro Fukuda, Tatsuo Ichinohe, Yoshiko Atsuta, Koji Kato
Organizer
The 62nd Annual Meeting of the American Society of Hematology
Int'l Joint Research
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