2019 Fiscal Year Research-status Report
同種造血幹細胞移植後の免疫再構築と同種免疫応答におけるSTAP蛋白の役割
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19K08815
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
西東 秀晃 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (50815496)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
一井 倫子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30633010)
柴山 浩彦 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60346202)
戸田 淳 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90770834)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | GVHD / STAP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Signal-transducing adaptor protein(STAP)蛋白ファミリーは、リン脂質結合モチーフであるPleckstrin homology (PH)ドメイン、リン酸化チロシンとの親和性が知られるSrc homology (SH)2ドメインに類似した構造を有するアダプター蛋白である。申請者らは以前より、STAP蛋白が炎症・免疫系シグナルを調整することを報告してきた。本研究では、STAP蛋白が同種造血幹細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; allo-HSCT)後の免疫再構築とその後の同種免疫応答において果たす役割について明らかにする事を目的としている。
本年度は、GVHDマウスモデルを用いた検討を中心に研究計画を遂行した。リンパ球系細胞にSTAP遺伝子を過剰発現すると著明な胸腺萎縮と晩発性の移植片宿主病(graft versus host disease; GVHD)を発症する。移植後3ヶ月までの観察期間を設定し、その期間にドナーキメリズム、骨髄球系・Tリンパ球系・Bリンパ球系細胞がどのように推移するかを解析した。その結果、STAP-2過剰発現マウス骨髄をドナーとした移植実験系では、リンパ球を除去した骨髄幹・前駆細胞のみを移植した場合でもGVHDを発症し、免疫寛容を獲得しないまま観察期間終了時までGVHD症状が持続する事を見出した。その機序として、移植後早期(day30)から認められる制御性T細胞数の低下の遷延が原因であることを示唆する結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、STAP蛋白がGVHD発症および胸腺再生を伴った免疫再構築に果たす役割を明らかにし、さらに患者検体を用いた検討を行う事で、治療への応用の可能性を検討することが計画の主幹である。本年度は、GVHDマウスモデルを用いた検討を中心に研究計画を遂行し、研究はおおむね順調に施行することが出来た。ただし、当施設の動物実験施設の改修工事が開始されたため、移植前処置に用いる放射線照射装置の変更を余儀なくされ、実験条件の再調整と再評価を行う必要があった。利用放射線照射装置変更後も、予備検討から得られた結果は同様に得られており、今後の実験に支障はないと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、STAP蛋白がGVHD発症および胸腺再生を伴った免疫再構築に果たす役割を明らかにし、さらに患者検体を用いた検討を行う事で、治療への応用の可能性を検討する計画である。本年度の研究結果から、STAP-2が制御性T細胞の生着後の再構築に関わることがGVHD発症の機序として考えられた。またSTAP蛋白による胸腺再生阻害が制御性T細胞の機能回復に関わっていることを示唆する結果も得られている。次年度からは、制御性T細胞を中心とした移植後の免疫再構築について焦点を当ててメカニズム解析を行う方針としている。また、患者検体を用いた検討については、当施設の附属病院で造血幹細胞移植治療を行った症例の検体を用いた解析を準備中であり、次年度には具体的な検討を行う段階へ進む予定としている。
STAP-1蛋白についての検討は、本年度のマウス実験結果を基に行う予定である。移植片対腫瘍効果におけるSTAP蛋白の役割については、用いる腫瘍細胞株の選択など実験条件についての予備検討を併せて行っていく。
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