2019 Fiscal Year Research-status Report
変異型CALRのホモ多量体化を標的とした治療概念の確立
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19K08848
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
荒木 真理人 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (80613843)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / カルレティキュリン / トロンボポエチン / 分子シャペロン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(MPN)は、造血幹細胞の異常によって一系統以上の骨髄性細胞のクロ―ナルな増殖をきたす血液疾患である。2005年に、MPN患者において、サイトカイン受容体シグナル伝達において中心的な役割を果たす、チロシンキナーゼJAK2を恒常的に活性化する変異が見出された。この発見により、少なくともJAK2変異を有するMPN患者では、サイトカインシグナル伝達系の機能亢進によりMPNが発症していることが強く示唆され、その後のJAK2阻害薬の開発と、MPN患者への使用へと結びついた。しかしJAK2阻害薬は、患者の全身症状や脾腫を改善するものの、腫瘍細胞を完全に排除することができないことから根治に至らない。MPNの根本的な治療法としては、骨髄移植があるが、治療関連死のリスクや、移植不適応症例が多いことなどから、実際に移植の行われる症例はごくわずかである。これらのことから、MPN発症メカニズムの理解に基づき、完治を目指す新たな治療戦略の開発が望まれている。本研究課題では、一部のMPN患者に共通して変異が見いだされた分子シャペロンをコードしているCALR遺伝子に着目し、MPN発症原因分子である変異型CALRの腫瘍原性に必要な、変異型CALRのホモ多量体化の分子基盤を明らかにすると共に、それを標的とした治療概念の確立を目的としている。本年度は、申請者がこれまでに明らかにした、変異型CALRのカルボキシル末端に存在する、変異型CALR特異的ドメインを介したホモ多量体化に必要なアミノ酸配列の同定を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
変異型CALR上の多量体化ドメインに存在する繰り返し配列の影響で、解釈が困難なデータが出ているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、多量体化ドメインに対する欠失変異や点変異を導入した改変体を作成し、結合試験を行うことで、多量体化を担っているアミノ酸配列を同定する。また、同定した配列上に生じる可能性のある翻訳後修飾についても、質量分析解析による同定を試みる。
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| Causes of Carryover |
研究進捗に少し遅れが出たため、次年度使用額が生じた。
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[Journal Article] Mutant calreticulin interacts with MPL in the secretion pathway for activation on the cell surface2019
Author(s)
Masubuchi, N. Araki, M. Yang, Y. Hayashi, E. Imai, M. Edahiro, Y. Hironaka, Y. Mizukami, Y. Kihara, Y. Takei, H. Nudejima, M. Koike, M. Ohsaka, A. Komatsu, N.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 34
Pages: 499～509
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] JAK2 exon 12 mutation in myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis: Not an exclusive mutation to polycythaemia vera2019
Author(s)
Inano, T. Araki, M. Morishita, S. Imai, M. Yasuda, H. Nitta, H. Ito, M. Edahiro, Y. Ochiai, T. Misawa, K. Fukuda, Y. Ohsaka, A. Komatsu, N.
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Journal Title
British Journal of Haematology
Volume: 187
Pages: e27～e31
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Evidence for prevention of renal dysfunction associated with primary myelofibrosis by cytoreductive therapy2019
Author(s)
Fukuda, Y. Araki, M. Yamamoto, K. Morishita, S. Inano, T. Misawa, K. Ochiai, T. Edahiro, Y. Imai, M. Yasuda, H. Gotoh, A. Ohsaka, A. Komatsu, N.
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Journal Title
Haematologica
Volume: 104
Pages: e506～e509
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical and molecular features of patients with prefibrotic primary myelofibrosis previously diagnosed as having essential thrombocythemia in Japan2019
Author(s)
Edahiro, Y. Araki, M. Inano, T. Ito, M. Morishita, S. Misawa, K. Fukuda, Y. Imai, M. Ohsaka, A. Komatsu, N.
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Journal Title
European Journal of Haematology
Volume: 102
Pages: 516～520
DOI
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