2020 Fiscal Year Research-status Report
変異型CALRのホモ多量体化を標的とした治療概念の確立
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19K08848
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
荒木 真理人 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (80613843)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / カルレティキュリン / トロンボポエチン / 分子シャペロン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(Myeloproliferative neoplasms:MPN)は、造血幹細胞の異常によって一系統以上の骨髄性細胞のクロ―ナルな増殖をきたす血液疾患である。2005年に、MPN患者において、サイトカイン受容体シグナル伝達において中心的な役割を果たす、チロシンキナーゼJAK2を恒常的に活性化する変異が見出された。この発見により、少なくともJAK2変異を有するMPN患者では、サイトカインシグナル伝達系の機能亢進によりMPNが発症していることが強く示唆され、その後のJAK2阻害薬の開発と、MPN患者への使用へと結びついた。しかしJAK2阻害薬は、患者の全身症状や脾腫を改善するものの、腫瘍細胞を完全に排除することができないことから根治に至らない。MPNの根本的な治療法としては、骨髄移植があるが、治療関連死のリスクや、移植不適応症例が多いことなどから、実際に移植の行われる症例はごくわずかである。これらのことから、MPN発症メカニズムの理解に基づき、完治を目指す新たな治療戦略の開発が望まれている。本研究課題では、一部のMPNの発症原因分子である変異型CALRについて、その腫瘍原性に必要なホモ多量体化の分子基盤を明らかにすると共に、それを標的とした治療概念の確立を目的としている。本年度は、昨年度に引き続き、変異型CALRのホモ多量体化に必要なアミノ酸配列の同定を行った。さらに、変異型CALRの結晶構造解析に必要な組換え蛋白質の産生と精製、ならびに活性評価を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
変異型CALRの溶液中での安定性が低く、解析を困難にしているため。加えて、変異型CALRに特異的な配列が、プロテアーゼによる特異的な切断を受けるため、全長型蛋白質の発現や精製を難しくしているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの解析から、変異型CALRがかなり不安定な蛋白質であることが明らかになるとともに、不安定化に関与すると考えられる部位が明らかになってきた。そこで、より安定な蛋白質を発現するために、変異型CALRの腫瘍原性を維持した改変型の蛋白質を発現、精製することで、今後の解析を進める予定である。引き続き、変異型CALRの多量体化に必要なアミノ酸残基の同定と３次元構造の解明を行い、変異型CALRが多量体化する分子基盤の解明を行う。
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| Causes of Carryover |
緊急事態宣言発令等により研究中断期間が生じたことに加えて、蛋白質の安定性が悪く、解析が難航したことにより、計画通りに実験が進められなかったため。
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[Presentation] Therapeutic potential of an antibody targeting the cleaved form of mutant calreticulin in myeloproliferative neoplasms2020
Author(s)
Kihara Y, Araki M, Imai M, Mori Y, Horino M, Ogata T, Yoshikawa S, Taguchi T, Masubuchi N, Mabuchi Y, Yang Y, Fukuda Y, Morishita S, Suzuki T, Dohmae N, Shimonaka M, Akazawa C, Ohsaka A, Komatsu N.
Organizer
62nd Annual Meeting & Exposition of American Society of Hematology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Concomitant occurrence of polyclonal hematopoiesis and cell-autonomous megakaryopoiesis in triple-negative essential thrombocythemia2020
Author(s)
Inano T, Araki M, Morishita S, Imai M, Kihara Y, Okuda M, Ito M, Osaga S, Yang Y, Edahiro Y, Ochiai T, Misawa K, Fukuda Y, Ohsaka A, Komatsu N.
Organizer
62nd Annual Meeting & Exposition of American Society of Hematology
Int'l Joint Research
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[Presentation] CREB3L1 Overexpression Can Reliably Discriminate Ph-MPNs from Reactive Cases2020
Author(s)
Morishita S, Yasuda H, Yamawaki S, Kawaji H, Itoh M, Edahiro Y, Imai M, Kogo Y, Tsuneda S, Akimichi Ohsaka, Hayashizaki Y, Araki M, Komatsu N.
Organizer
62nd Annual Meeting & Exposition of American Society of Hematology
Int'l Joint Research
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[Presentation] MPL Overexpression Induces a High Level of Mutant-Calr/MPL Complex: A Novel Mechanism of Ruxolitinib Resistance in Myeloproliferative Neoplasms with Calr Mutations2020
Author(s)
Yasuda S, Aoyama S, Yoshimoto R, Watanabe D, Akiyama H, Yamamoto K, Fujiwara T, Sakaida E, Edahiro Y, Imai M, Araki M, Komatsu N, Kawamata N.
Organizer
62nd Annual Meeting & Exposition of American Society of Hematology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Therapeutic potential of myeloproliferative neoplasms by antibody targeting mutant calreticulin2020
Author(s)
Kihara Y, Araki M, Imai M, Fukuda Y, Mori Y, Taguchi T, Masubuchi N, Mabuchi Y, Yang Y, Mizukami Y, Morishita S, Akazawa C, Ohsaka A, Komatsu N.
Organizer
第82回日本血液学会学術集会
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[Presentation] CREB3L1 overexpression as a novel diagnostic marker of myeloproliferative neoplasms2020
Author(s)
Morishita S, Yasuda H, Yamawaki S, Kawaji H, Itoh M, Edahiro Y, Imai M, Kogo Y, Tsuneda S, Ohsaka A, Hayashizaki Y, Araki M, Komatsu N.
Organizer
第82回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Overexpression of MPL causes ruxolitinib-resistance in MPN with CALR frame-shift mutations.2020
Author(s)
Yasuda S, Aoyama S, Yoshimoto R, Watanabe D, Yamamoto K, Fujiwara T, Edahiro Y, Imai M, Araki M, Komatsu N, Miura O, Kawamata N.
Organizer
第82回日本血液学会学術集会
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[Presentation] 典型的なドライバー遺伝子変異の見いだされない本態性血小板血症の特徴2020
Author(s)
荒木真理人, 稲野資明, 森下総司, 木原慶彦, 奥田真帆, 楊印杰, 今井美沙, 枝廣陽子, 伊藤雅文, 大佐賀智, 落合友則, 三澤恭平, 大坂顯通, 小松則夫.
Organizer
第30回日本サイトメトリー学会学術集会
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