Role of hypothalamic neuron-microglia interaction in obesity

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09031
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 田中 智洋 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20402894)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: マイクログリア / 肥満症 / 視床下部 / 炎症 / ニューロン

Outline of Annual Research Achievements

代謝疾患と慢性持続性炎症の関係は脂肪組織や肝臓などを場として研究が進んできたが、近年、視床下部の食欲中枢や安静時基礎代謝の中枢における炎症が、肥満および肥満関連代謝疾患の病因として重要視されるようになってきた。視床下部炎症においてマイクログリアは重要な役割を果たすことが知られ、特にマイクログリアのNF-kB/IKK経路は、高脂肪食による肥満発症にも大きな影響を与えることから、食欲やエネルギー消費を制御するニューロンと局所マイクログリアの、視床下部を場とした相互作用の病態生理的重要性が注目されている。本年度は特に、レプチン受容体を発現しレプチン応答性のStat3のリン酸化シグナルが安定的に観察されるレプチン感受性モデル細胞と、複数のマウスマイクログリア細胞株を用いて相互作用のカギを握る分子メカニズムの探索を行い、抗肥満作用を有するレプチンやGLP-1受容体作動薬の作用との関連性を解析した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ニューロン系のレプチン応答性細胞株、マイクログリア細胞株の両者において、想定されるレプチン感受性調節因子やマイクログリア活性化調節因子の探索や調節活性の検証を行い、高脂肪食に含まれる分子種（Foodome）と、高脂肪食応答性にニューロンやマイクログリアで生じる遺伝子発現変化のレベル（Transcriptome）、そしてシグナル変化としてのリン酸化タンパク質の変化（Phophoproteome）の各階層を超えて病態生理現象を誘導する分子経路の抽出とその検証に成功した。研究代表者は臨床医でもあり、コロナ禍において研究遂行上、様々なレベルやタイミングでの予測不能な困難性や障壁があったが、予定された研究については一定の進捗を得られたと考えている。

Strategy for Future Research Activity

ニューロン機能とマイクログリア機能を結ぶ分子経路の一端が明らかとなってきたことから、今後はニューロンからマイクログリアへ、またマイクログリアからニューロンへの機能的連関の基軸となる分子を同定し、いずれが肥満発症のより上流であるか、またこれからの肥満症の新たな治療法の提唱に向けての治療標的の戦略的絞り込みを行ってゆく予定である。

Causes of Carryover

コロナ禍において納期が年度をまたぐ、あるいは納期不明の物品が生じたため、購入内容を一部急遽変更したため。