2021 Fiscal Year Research-status Report
Altered neurovascular network in type 2 diabetes and its repair
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19K09036
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
八木橋 操六 東邦大学, 医学部, 教授(寄付講座) (40111231)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水上 浩哉 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00374819)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 2型糖尿病 / インスリン抵抗性 / 膵島血管 / 膵島神経 / 病理変化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2型糖尿病の臨床的特徴はインスリン分泌低下とインスリン抵抗性で代表されるが、その背景となる膵ランゲルハンス島（膵島）は組織学的に多彩な像を示す。この事実から、2型糖尿病は単一な疾患ではなく、多様な病態を含んでいるものと思われる。今回の研究では、2型糖尿病を膵島の病理学的変化からいくつかの病型に分類できる可能性を考慮し、その特徴を膵島内分泌細胞、膵島支配血管変化、膵島支配自律神経変化、膵島間質での線維化、アミロイド沈着という代表的組織構成成分の変化から捉えてみた。すなわち、膵島微小環境因子としての膵島内血管変化および神経支配変化がいかに膵島内分泌細胞に影響を与えているかを捉えるよう試みた。その結果、ヒト2型糖尿病では非糖尿病に比し、膵島内微小血管壁の肥厚（血管基底膜の肥厚）、血管数の減少、径の拡大、周皮細胞減少という、糖尿病性網膜症での細小血管障害に相当する膵島微小血管障害(Islet microangiopathy)の所見がみられた。さらに、心筋梗塞で代表されるインスリン抵抗性の強い糖尿病者の膵島では顕著な膵島アミロイド沈着もみられ、同時に高度のβ細胞量の減少を認めた。一方、早期からの膵島微小環境変化を検出目的から、自然発症2型糖尿病のGKラットで膵島支配の分布を検討した。神経マーカーとしてPGP9.5を用いた。その結果、健常Wistarラットに比し、24週齢でGKラットで膵島神経線維数の有意な減少をみた。このことから、2型糖尿病では膵島支配の血管異常に加えて膵島神経障害(Islet neuropathy)も存在し、膵島病変の進展に寄与しているものと推察された。横断面での検討であり、病理変化がもつ意義に関しては今後の検討が必要とされる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ヒト2型糖尿病の膵島病理評価の検討は概ね順調に施行できた。とくに膵島血管については、特殊染色を加えて形態計測で評価できた。しかし、膵島神経系の解析はコロナ流行による行動制限もあり、課題として残った。動物実験では、外出制限、出張制限や、実験室使用制限などあり、実験動物の使用、染色種類なども制限された。今回の検討は横断面での検索に限られており、病態の形成過程、形態と機能変化との関連について未解決の部分も多い。今後、臨床病態のより詳細な情報を得るとともに、膵島病理進展機構へのアプローチも必要と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト2型糖尿病の検討では限られた標本での横断面での検討であることから、形態と臨床病態との因果関係については不明で、今後臨床データを加えたより広範な検討が必要とされる。血管内皮、周皮細胞や自律神経線維の分布について、より特異的な抗体を用いた免疫炎色での検討を今後の研究計画にいれている。一方、動物実験については、残された資料での追加染色、病理評価の追加検討をいくつか実施し、これまでの実験結果の再現性の確認、統計処理などでの検討を行い、研究結果をまとめる予定である。これらの研究により、将来的に2型糖尿病のより詳細な病態の解明、適切なtailor-oriented treatmentが可能となり、糖尿病者のQOLや予後の改善などが期待される。
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| Causes of Carryover |
コロナ流行のため研究実施、進展が遅れ、試料での特殊染色、病理評価の進展が予想より時間を要した。今後、免疫抗体や染色に関する試薬などの購入を進め、研究の実施を進める予定である。研究計画の終盤に入っており、可能な限り速やかに研究を完成させる予定である。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Diabetes in humans activates pancreatic stellate cells via RAGE in pancreatic ductal adenocarcinoma.2022
Author(s)
Uchida C, Mizukami H, Hara Y, Saito T, Umetsu S, Igawa A, Osonoi S, Kudoh K, Yamamoto H, Yagihashi S, Hakamada K
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 22
Pages: 11716
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inhibitory effects of xanthine oxidase inhibitor, topiroxostat, on development of neuropathy in db/db mice2021
Author(s)
Takhashi K, Mizukami H, Osonoi S, Ogasawara S, Hara Y, Kudoh K, Takeuchi Y, Sasaki T, Daimon M, Yagihashi S
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Journal Title
Neurobiol Dis
Volume: 155
Pages: 105392
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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