2022 Fiscal Year Annual Research Report
飽食シグナルとして機能する新規生理活性物質の同定と作用機構の解明
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19K09039
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
吉田 守克 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 上級研究員 (70393212)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮里 幹也 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (50291183) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 生理活性物質 / オーファン受容体 / 摂食 / エネルギー代謝 / 内分泌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳視床下部には、摂食行動やエネルギー代謝調節を制御する重要な神経核が存在し、多くの生理活性物質とその受容体が機能制御に関与する。これまで申請者の所属研究室では、グレリンの発見やニューロメジンU（NMU）、ニューロメジンS（NMS）の同定に成功している。グレリンは強力な摂食亢進作用を有することが明らかとなり、NMUとNMSは摂食抑制物質であり、エネルギー消費の亢進をもたらす異化シグナルとして機能する。摂食・エネルギー代謝を制御する因子の受容体の多くはGタンパク質共役型受容体であり、リガンド不明なオーファン受容体が数多く残されているため、未知の生理活性物質の存在が示唆されている。申請者は現在、摂食・エネルギー代謝調節に関与するが、オーファン受容体であるGPCR-Xの内因性リガンド候補の単離に成功している。本研究ではGPCR-X内因性リガンドの構造を明らかにし、細胞や個体レベルでの機能解析を行うことにより、新たな飽食制御機構の解明を目的に研究を進めた。
GPCR-Xの内因性リガンド候補について、構造解析より得られた情報をもとに複数の化学構造を推定・合成した。推定化合物について化学的及び薬理学的手法により検証を行ったが、GPCR-Xの内因性リガンドとして同定できなかった。また、GPCR-Xの内因性リガンドの組織含有量は非常に少ないことが予想されるため、内因性リガンドの生合成経路に関わる物質を特定できれば、大量精製しなくても活性物質を同定できると考えた。GPCR-Xリガンド候補とは異なる画分より検出した受容体特異的なCa上昇活性を指標に精製した結果、本活性物質は既知の低分子化合物であった。選択的アゴニストやアンタゴニストを用いた検証により、この化合物はGPCR-Xに結合するのではなく、GPCR-X発現させたCHO細胞に内在する5-HT1B受容体に結合することを明らかにした。
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